TDP-43 toxic gain of function links ALS, FTD and Alzheimer's Disease through splicing dysregulation
Notice bibliographique
Résumé
Loss of nuclear TDP-43 splicing activity is a common feature across neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD), but its relevance to Alzheimer's disease (AD) remains unclear. Here, we show that TDP-43 pathology in AD is broadly associated with splicing abnormalities, including aberrant splicing of amyloid precursor protein (APP). TDP-43 drives the formation of elongated APP isoforms, disrupting alternative splicing across ALS, FTLD-TDP and AD, providing a compelling mechanism for a long-standing observation of APP isoform dysregulation. We further establish a mechanistic link between TDP-43, APP splicing, and Aβ pathology. Surprisingly, the disruption to alternative APP splicing is mediated by a toxic gain of cytoplasmic TDP-43 function, rather than loss of its nuclear role. Using proximity proteomics and base editing in human iPSC-derived neurons, we show that TDP-43 pathology causes cytoplasmic co-sequestration of splicing regulators SCAF11, SRSF5, and TIAL1. Knockdown of these regulators also results in APP mis-splicing and increased Aβ burden, without affecting other TDP-43 targets such as STMN2 or UNC13A. Together, our findings suggest that TDP-43-mediated splicing dysfunction upstream of APP contributes to the pathogenesis of seemingly disparate neurodegenerative diseases, uniting AD and ALS/FTLD-TDP through a shared molecular mechanism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».