Upregulation of endocannabinoid signaling in vivo restores striatal synaptic plasticity and motor performance in Huntington's disease mice
Notice bibliographique
Résumé
Background Synaptic dysfunction underlies early sensorimotor and cognitive deficits in Huntington's disease (HD) and precedes the degeneration of striatal spiny projection neurons and cortical pyramidal neurons. Movement selection and motor learning, which are impaired early in HD, are regulated by connections between the motor cortex, basal ganglia and thalamus. In particular, plasticity at corticostriatal synapses, including endocannabinoid-mediated long-term depression (LTD), is critical for motor learning. Previously, we found impaired endocannabinoid-mediated LTD, induced by high frequency stimulation (HFS) at corticostriatal synapses in brain slice recordings from pre-manifest HD mouse models, which was corrected by JZL184, an inhibitor of endocannabinoid 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) degradation. Objective Determine the effects of in vivo JZL184 administration on YAC128 HD model and wild-type (WT) littermate mice. Methods JZL184 was administered to mice orally over a 3-week period and their motor function was assessed using several behavioral tasks. In addition, brain tissue was collected from mice in order to quantify changes in endocannabinoid levels and measure HFS-induced plasticity at corticostriatal synapses. Results Oral administration of JZL184 significantly increased levels of 2-AG in striatal tissue. While JZL184 treatment had no impact on open field behavior, the treatment eliminated the difference in motor learning on the rotarod task between YAC128 and WT mice. Moreover, HFS-induced striatal plasticity in YAC128 mice was normalized to WT levels after JZL184 treatment. Conclusions These results suggest a novel target for mitigating early symptoms of HD and support the need for clinical trials of therapies that modulate the endocannabinoid system.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».