OTULIN Haploinsufficiency Caused by a Novel Splice Acceptor Variant
Notice bibliographique
Résumé
Inborn errors of immunity (IEIs) represent a diverse group of genetic disorders that compromise immune function, leading to susceptibility to infections and immune dysregulation. Biallelic and heterozygous loss-of-function variants in OTULIN have recently been found to cause IEIs. OTULIN is an important regulator of inflammatory signaling through its role as a deubiquitinating enzyme of linear ubiquitin chains. While complete deficiency of OTULIN causes a severe and early-onset autoinflammatory syndrome, heterozygous loss-of-function has been associated with a variably penetrant phenotype of environmental and infection-triggered inflammation. We report a 43-year-old male with recurrent soft tissue inflammation, osteomyelitis, and inflammatory bowel disease. His childhood was characterized by frequent episodes of severe soft tissue inflammation since 2 months of age, triggered by minor trauma, immunizations, and infections, followed by a diagnosis of inflammatory bowel disease in adolescence. The episodes of soft tissue inflammation have persisted into adulthood, though they have lessened in frequency and respond to corticosteroids. Whole-exome sequencing revealed a heterozygous OTULIN variant (NM_138348.6: c.788G>A, p.(R263Q)). Surprisingly, in silico analysis using the splice site prediction tool SpliceAI indicated that the variant would create a novel splice acceptor site 2 base pairs from the variant (delta score 0.91). This was validated by RT-PCR amplification of cDNA derived from patient whole blood RNA. While control mRNA demonstrated a single band at the expected molecular size, the patient mRNA showed one band at the expected size with additional amplified bands, in keeping with alternative splicing. Sanger sequencing demonstrated that the full-length band contained wild-type cDNA, and the second largest band contained cDNA with a partial deletion of exon 6. This study further expands on the phenotypic characterization of OTULIN haploinsufficiency and highlights the importance of considering monogenic immune disorders in both pediatric and adult patients with unexplained severe inflammation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».