Pediatric Pyoderma Gangrenosum in Patients with a Novel Biallelic Mutation in OTULIN
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Pyoderma gangrenosum (PG) is an understudied inflammatory skin condition that causes significant morbidity and rarely mortality. Treatment options for PG are limited due to our relatively poor understanding of its molecular mechanisms. Prior studies have suggested a genetic basis for PG, but causal genes have remained elusive. Through the study of siblings with severe recurrent PG in childhood, we identified a novel mutation in OTULIN. OTULIN is a linear deubiquitylase that regulates several immune signaling pathways in ways that are cell type specific. Interestingly, this mutation affects the PIM domain, responsible for protein–protein interactions, but does not impair catalytic functions of the OTU domain, thus its mechanism of action is distinct from previously reported OTULIN mutations. Through a combination of in vitro mechanistic studies that isolate the functional impact of the variant, together with single cell analyses of patient and healthy control PBMC samples, we demonstrate this novel OTULIN mutation causes PG via i) hyperactivation of the NLRP3 inflammasome and elevated IL-1b secretion from patients’ myeloid cells and ii) heightened keratinocyte sensitivity to TNF-driven cell death. The patients responded well to anti-TNF therapy and are now free of PG flares. This study establishes the first monogenic etiology of isolated PG of childhood, identifies the molecular mechanisms of disease, and suggests that TNF and/or IL-1b blockade may be effective therapeutic options.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle