In vitro to in vivo extrapolation modeling to facilitate the integration of transcriptomics data into genotoxicity assessment
Notice bibliographique
Résumé
In vitro transcriptomics holds promise for high-throughput, human-relevant data but is not yet integrated into regulatory decision-making due to the lack of standardized approaches. For genotoxicity assessment, transcriptomic biomarkers such as GENOMARK and TGx-DDI facilitate qualitative and quantitative analysis of complex in vitro transcriptomic datasets. However, advancing their use in quantitative testing requires standardized methods for deriving transcriptomic Points of Departure (tPoDs) and linking them to in vivo responses. Herein, we investigated different approaches to calculate tPoDs and applied in vitro to in vivo extrapolation to obtain administered equivalent doses (AEDs). Human HepaRG cells were exposed for 72 h to 10 known in vivo genotoxicants (glycidol, methyl methanesulfonate, nitrosodimethylamine, 4-nitroquinoline-N-oxide, aflatoxin B1, colchicine, cyclophosphamide, mitomycin C, ethyl methanesulfonate, and N-Nitroso-N-ethylurea) from the highest concentration that induces up to 50 % cytotoxicity through a range of lower concentrations. Gene expression data was generated using a customized version of the TempO-Seq® human S1500 + gene panel. The GENOMARK and TGx-DDI biomarkers produced genotoxic calls for all of these reference genotoxicants. Next, we performed benchmark concentration (BMC) modeling to generate both genotoxicity-specific biomarker (tPoD biomarkers ) and generic tPoDs (tPoD S1500+ ). High-throughput toxicokinetic models estimated the human AEDs for these tPoDs, which were compared with (a) previously reported genotoxicity-specific AEDs from other New Approach Methodologies, and (b) in vivo PoDs from animal studies. We found that the generic AEDs were more conservative than genotoxicity-specific biomarker AEDs. For six of the nine genotoxicants, transcriptomic AEDs were lower than the in vivo PoDs; refined kinetic models may improve predictions. Overall, in vitro transcriptomic data in HepaRG cells provide protective estimates of in vivo genotoxic concentrations, consistent with other in vitro genotoxicity testing systems.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».