Mapping the free energy landscape of K-Ras4B dimerization
Notice bibliographique
Résumé
KRAS-4B regulates cellular proliferation and differentiation via its GTPase activity, and it is often mutated in human tumors. Deregulation of the MAPK/ERK pathway as a result of K-Ras4B mutations leads to uncontrolled proliferation, with the dimer/multimerization of K-Ras4B on the plasma membrane believed to be the initiating event for subsequent MAPK/ERK signaling. While K-Ras4B proteins are known to cluster on the plasma membrane, whether they associate through well-defined dimerization interfaces remains an open question. Here, we present the dimerization landscape of active, GTP-bound wild-type and G12D mutant K-Ras4B using coarse-grained unbiased and enhanced sampling molecular dynamics simulations. We recover the experimentally-reported K-Ras4B interfaces, and additionally unveil rugged free energy landscapes with many -yet uncharacterized- minima that feature c-Raf-mediated dimerization interfaces. We further explore whether wild-type or G12D K-Ras4B present different dimerization states, revealing that the G12D mutant is more likely to form diverse dimers compared to WT K-Ras4B. Our work presents evidence that K-Ras4B proteins likely interact through multifaceted interfaces that may enable controlled dimerization in different conformations from a single system, efficiently promoting nanoclustering. Although many weak, non-specific interfaces are forming, the most dominant interfaces occur with nanomolar affinity, offering a structural basis for the design of ligands able to modulate K-Ras4B dimers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».