Interventionally targeting somatic CAG expansions can be a rapid disease-modifying therapeutic avenue: Preclinical evidence
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Huntington disease (HD) is caused by inherited CAG expansions, which continue expanding somatically in affected brain regions to hasten disease onset and progression. Therapeutically diminishing somatic expansions is expected to be clinically beneficial. However, it is not known if interventionally modifying somatic CAG expansions will actually modify in vivo clinically-relevant phenotypes, what the therapeutic window is, or which phenotypes will be altered. Here we show that acute (6-week) delivery of the contraction-inducing slipped-CAG DNA ligand naphthyridine-azaquinolone to young (4-week-old) (CAG)120 HD mice, induces contractions throughout brain regions, improves motor function (locomotion, balance, coordination, muscle strength), molecular disease landmarks (mHTT aggregates, nuclear envelope morphology, nucleocytoplasmic mRNA transport, transcriptomic dysregulation, neuroinflammation), and neurodegeneration. Beneficial effects of modifying somatic expansions were also evident in muscle and blood, where blood CAG instability correlated with brain instability and blood serum had diminished levels of neurofilament light (a biomarker for neurodegeneration) — offering blood as having elements of target engagement and efficacy. These data support that targeting somatic repeat expansions can be a rapid disease-modifying therapeutic avenue for HD and possibly other repeat expansion diseases. Our findings support an etiologic pathway interconnected to somatic CAG expansions that will inform the design of clinical trials expecting clinical benefit by modulating somatic expansions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».