Donor insertion into <i>CX3CR1</i> allows epigenetic modulation of a constitutive promoter on hematopoietic stem cells and its activation upon myeloid differentiation
Notice bibliographique
Résumé
To improve ex vivo gene therapy strategies involving hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), we propose a novel knock-in strategy (named KI-Ep) aiming to achieve transgene regulation of the inserted cassette through the acquisition of naturally occurring epigenetic marks. Based on this hypothesis, we selected CX3CR1 (a myeloid-specific gene presenting a poised histone signature on primitive HSPCs) as safe harbor to generate KI-Ep HSPCs. We demonstrated that, unlike the expression pattern achieved with lentiviral vectors (LVs), the insertion of a constitutive expression cassette into the intron 1 of the CX3CR1 locus (CX3CR1-I) in HSPCs resulted in very low expression levels in the more primitive HSPCs but, crucially, strong expression in HSPC-differentiated populations (especially myeloid cells), both in vitro and in vivo. Furthermore, we showed that the promoter of the expression cassette inserted into CX3CR1-I acquired epigenetic marks associated with poised genes during the HSPC stage. These marks transitioned to activated histone states upon KI-Ep HSPCs differentiation. In summary, here, we introduce the KI-Ep concept which enables the epigenetic modulation of the inserted transgene during the HSPCs stem cell stages and its subsequent activation upon differentiation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».