Interplay of ferroptotic and apoptotic cell death and its modulation by BH3-mimetics
Notice bibliographique
Résumé
Ferroptosis and apoptosis are widely considered to be independent cell death modalities. Ferroptotic cell death is a consequence of insufficient radical detoxification and progressive lipid peroxidation, which is counteracted by glutathione peroxidase-4 (GPX4). Apoptotic cell death can be triggered by a wide variety of stresses, including oxygen radicals, and can be suppressed by anti-apoptotic members of the BCL-2 protein family. Mitochondria are the main interaction site of BCL-2 family members and likewise a major source of oxygen radical stress. We therefore studied if ferroptosis and apoptosis might intersect and possibly interfere with one another. Indeed, cells dying from impaired GPX4 activity displayed hallmarks of both ferroptotic and apoptotic cell death, with the latter including (transient) membrane blebbing, submaximal cytochrome-c release and caspase activation. Targeting BCL-2, MCL-1 or BCL-XL with BH3-mimetics under conditions of moderate ferroptotic stress in many cases synergistically enhanced overall cell death and frequently skewed primarily ferroptotic into apoptotic outcomes. Surprisingly though, in other cases BH3-mimetics, most notably the BCL-XL inhibitor WEHI-539, counter-intuitively suppressed cell death and promoted cell survival following GPX4 inhibition. Further studies revealed that most BH3-mimetics possess previously undescribed antioxidant activities that counteract ferroptotic cell death at commonly employed concentration ranges. Our results therefore show that ferroptosis and apoptosis can intersect. We also show that combining ferroptotic stress with BH3-mimetics, context-dependently can either enhance and convert cell death outcomes between ferroptosis and apoptosis or can also suppress cell death by intrinsic antioxidant activities.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».