ELK1 inhibition alleviates amyloid pathology and memory decline by promoting the SYVN1-mediated ubiquitination and degradation of PS1 in Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
ELK1 is a member of the E-twenty-six transcription factor family and is usually activated by phosphorylation at Ser383 and Ser389 by extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2). Dysregulation of ERK1/2 is involved in Alzheimer's disease (AD)-related neuropathogenesis and cognitive impairments. However, the role of ELK1 in AD pathogenesis remains unclear. Here we report that the expression of ELK1 was significantly increased in the brain tissues of patients with AD and AD model mice. The genetic knockdown of ELK1 or inhibition of its phosphorylation by an interfering peptide (TAT-DEF-ELK1 (TDE)) reduced amyloidogenic processing of APP by targeting PS1, consequently inhibiting Aβ generation and alleviating synaptic and memory impairments in APP23/PS45 double-transgenic AD model mice. In addition, we further found that ELK1 regulated the expression of PS1 by competitively inhibiting the interaction between PS1 and its E3 ubiquitin ligase synoviolin (SYVN1), thereby inhibiting the SYVN1-mediated ubiquitination and degradation of PS1. Our results demonstrate that ELK1 aberrantly increases in AD and genetic or pharmacological inhibition of ELK1 can alleviate AD-related pathology and memory impairments by enhancing the SYVN1-mediated PS1 ubiquitination and degradation, indicating that ELK1 may be a novel target for AD treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».