VAC14 oligomerization is essential for the function of the FAB1/PIKfyve–VAC14–FIG4 complex
Notice bibliographique
Résumé
The PIKfyve–VAC14–FIG4 complex synthesizes and turns over phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate, PI(3,5)P2, an essential signaling lipid. A medium-resolution structure revealed that VAC14 forms a star-shaped pentamer scaffold. Two legs of VAC14 bind FIG4, with one leg also occupied by PIKfyve. The significance of VAC14 oligomerization was unknown. Here, using Alphafold2 and cryogenic electron microscopy maps we generated an atomic-resolution prediction, and found that some mutations linked to pediatric neurodegenerative diseases reside in the VAC14–VAC14 interfaces. A corresponding yeast mutation, along with additional mutations, demonstrates that VAC14 oligomerization is critical for Fab1/PIKfyve function. These mutations cause defects in the generation of PI(3,5)P2, in VAC14 localization, and in VAC14 oligomerization. Similarly, VAC14 patient mutations expressed in human VAC14 knockout (KO) cells, are defective in the formation of the PIKfyve–VAC14–FIG4 complex, as measured by pull-down assays, are defective in VAC14 oligomerization as measured by fluorescence-detection size-exclusion chromatography of cell lysates, and are defective in colocalization with VPS35-containing endosomes. These studies show that VAC14 oligomerization plays a crucial role in the regulation of PIKfyve/FAB1 and provide insights into selected patient mutations. Moreover, they suggest that small molecules that stabilize the VAC14 complex may provide an intervention for diseases linked to mutations in VAC14.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».