Salt-Induced Vascular Damage in Hypertension Involves Redox Activation of PARP/TRPM2 Signaling and Inflammasome Assembly
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Excess sodium intake induces vascular dysfunction. Molecular mechanisms underlying this are unclear. Here we investigated the role of reactive oxygen species (ROS), Ca2+ signaling and inflammation in salt-induced vascular injury, focusing on the interplay between redox-sensitive Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), which activates transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2) Ca2+ channel, and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome. Specifically, we sought to determine if salt excess induces a pro-oxidant environment, leading to PARP-induced TRPM2 activation and increased Ca2+ influx, inflammasome assembly, and consequent vascular damage. METHODS: Vascular smooth muscle cells (VSMCs) from rats and humans were exposed to normal NaCl (140 mM) and high-salt conditions (180 mM). RESULTS: High salt increased ROS generation, PARP activation, and TRPM2-mediated Ca2+ transients. Osmotic controls had no effect on these processes. High-salt medium promoted the release of pro-inflammatory cytokines interleukin-18 and interleukin-1β and increased phosphorylation of myosin light chain (MLC) in VSMCs. These effects were attenuated by inhibitors of PARP (Olaparib), TRPM2 (8-Br-cADPR), and NLRP3 inflammasome (MCC950). To validate these findings in in vivo, mice were subjected to a high-salt diet (4% NaCl, 5 weeks), resulting in elevated blood pressure and vascular remodeling and dysfunction. Exposure of vessels to olaparib and MCC950 attenuated the hypercontractility associated with a high-salt diet. CONCLUSIONS: Salt-induced vascular injury in hypertension involves ROS generation in VSMCs leading to activation of the PARP/TRPM2 axis, increased Ca2+ influx, NLRP3 activation, and vascular injury. Our study provides new insights into molecular pathways involved in high-salt diet-induced vascular dysfunction, important in hypertension.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
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