In Vivo Visualization and Quantification of Brain Heat Shock Protein 90 with [<sup>11</sup>C]HSP990 in Healthy Aging and Neurodegeneration
Notice bibliographique
Résumé
Heat shock protein 90 (Hsp90) is essential for maintaining cellular proteostasis and may play an important role in the development of neurodegenerative proteinopathies. Therefore, we aimed to develop an Hsp90-specific PET brain tracer to quantify Hsp90 expression in the brain in vivo in order to explore its potential as a biomarker for neurodegenerative disease characterization and to support Hsp90-targeted drug development. Methods: We developed the radiosynthesis of (R)-2-amino-7-(4-fluoro-2-(6-(methoxy-11C)pyridin-2-yl)phenyl)-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one, [11C]HSP990, and validated the tracer using in vitro autoradiography, in vitro brain homogenate saturation binding, ex vivo biodistribution, and in vivo PET imaging in rodent models of Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease versus healthy age-matched and young controls. Human brain samples from AD patients and healthy subjects were included in our in vitro binding studies. A nonhuman primate PET brain study with arterial blood sampling was conducted under baseline and blocking conditions. Results: In vitro and in vivo [11C]HSP990 studies in rodents and a nonhuman primate revealed saturable Hsp90 binding pools in natural killer lymphocytes, bone marrow, and notably the brain, where the highest binding was observed, particularly in gray matter. Blocking studies indicated that saturable Hsp90 in natural killer lymphocytes considerably influences the pharmacokinetics of Hsp90-targeting probes, which is critical for Hsp90 drug development. In vitro [3H]HSP990 brain homogenate saturation binding assays suggested that the tracer binds a distinct subfraction of the total Hsp90 pool, which is significantly diminished in both rodent and human AD brain tissue compared with age-matched controls. In vivo PET imaging confirmed reduced [11C]HSP990 brain binding on aging and an even stronger decrease in AD mice, suggesting that Hsp90 depletion may impair protein quality control and accelerate proteinopathies. Conclusion: [11C]HSP990 is a promising Hsp90-specific tracer and reveals strong Hsp90 binding in the brain. Uniformly reduced tracer binding was observed in AD brain tissue compared with age-matched controls. [11C]HSP990 holds potential as a biomarker for neurodegenerative disease characterization and progression, and it may aid in patient stratification and therapy monitoring. Human [11C]HSP990 PET neuroimaging studies are under way to investigate whether these findings translate to humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».