Phase I/II Study of Subasumstat (TAK-981) in Combination With Rituximab in Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
Background Subasumstat (TAK-981) is an investigational, first-in-class, innate immunity enhancer that unlocks innate/adaptive immune responses in target tumor microenvironments through SUMOylation inhibition. Subasumstat enhanced antitumor activity of rituximab in preclinical xenograft models. Patients and Methods This phase I/II study enrolled 34 patients (n = 31, phase I; n = 3, phase II) with CD20+-positive relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL) ; patients with indolent NHL had to be refractory to an anti-CD20 antibody. In phase I, patients received intravenous subasumstat (10–120 mg) once weekly (QW) (or twice weekly [BIW], 90 mg only) with intravenous rituximab 375 mg/m 2 . Results No dose-limiting toxicities were reported, no maximum tolerated dose was identified up to 120 mg QW. Safety outcomes were comparable across QW dosing cohorts; grade ≥ 3 and serious adverse events (AEs) were more common in the BIW cohort. The most common AEs reported during dose escalation were pyrexia (55%) , chills (39%) , and fatigue (35%) . Most AEs were transient and consistent with low-grade flu-like symptoms, indicative of interferon pathway activation. Overall, 8/29 evaluable patients receiving QW dosing achieved an objective response (2 complete responses; 6 partial responses) ; the overall best response rate was 27.6%. Pharmacodynamic analyses provided evidence of dose-dependent target engagement (subasumstat–SUMO adduct and SUMOylation pathway inhibition) in blood and skin. Induction of a type-I interferon response, demonstrated by gene expression analysis, increased plasma cytokines/chemokine levels, and activation of innate and adaptative immune response was also observed. Conclusion This study demonstrated a positive benefit-risk profile of subasumstat combined with rituximab in NHL. Micro Abstract Subasumstat, an investigational SUMOylation inhibitor, was investigated in this phase I/II study in combination with rituximab in patients with relapsed/refractory CD20+ non-Hodgkin lymphoma. Subasumstat demonstrated a manageable safety profile and early clinical activity with an overall response rate of 27.6%. Pharmacokinetics analyses revealed limited impact of rituximab on subasumstat. Pharmacodynamic findings provided a proof-of-principle of SUMOylation inhibition in this patient population.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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