Profiling of HCAR1 signaling reveals Gα <sub>i/o</sub> and Gα <sub>s</sub> activation without β-arrestin recruitment and the discovery of an allosteric agonist
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lactate was long considered a byproduct of glycolysis and associated with various harmful effects. However, the role of lactate was expanded with the finding that it also can act as a signaling molecule through the G protein–coupled receptor Hydroxycarboxylic Acid Receptor 1 (HCAR1). The receptor was shown to be primarily expressed in adipocytes but is also expressed in many other tissues and cell types. Activation of HCAR1 can help regulate lipolysis and improve insulin sensitivity, making it a promising target for managing obesity and other metabolic disorders. While HCAR1 activation offers therapeutic benefits for metabolic diseases, it can also promote cancer cell survival and metastasis, necessitating a nuanced approach to avoid unintended tumor growth. However, only a few ligands have been reported for HCAR1, and their signaling pathways remain unexplored. Using enhanced bystander bioluminescence resonance energy transfer (ebBRET) to study G protein activation and β-arrestin recruitment following ligand addition, we were able to identify compounds such as AZ7136, a potent HCAR1 agonist, AZ2114 a partial agonist, and establish GPR81 agonist 1 as an ago-positive allosteric modulator. We also show that HCAR1 preferentially activates the Gα i/o and Gα s pathways without recruiting β-arrestins. These findings enhance our understanding of the signaling profile of HCAR1 and the newly characterized ligands could be used as molecular tools to understand more about HCAR1 in metabolic disease. One Sentence Summary This study used the ebBRET platform to identify and characterize several synthetic ligands for the lactate receptor HCAR1, significantly advancing our understanding of HCAR1 signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».