Mechanism of Inhibition of the Active Triphosphate Form of 2′-α-Fluoro,2′-β-bromouridine against Yellow Fever Virus RNA-Dependent RNA Polymerase
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Yellow fever virus (YFV) is a deadly mosquito-borne flavivirus that infects approximately 200,000 individuals each year. YFV outbreak and infection are persistent throughout South America and Africa, demonstrating significant epidemic potential. Although an approved and effective vaccine exists, the zoonotic nature of YFV undermines any potential eradication efforts, highlighting the need for effective, direct-acting antivirals. Essential for viral replication, RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) is a proven therapeutic target. A prominent example includes sofosbuvir, a 2′-α-fluoro,2′-β-methyluridine prodrug approved for the treatment of hepatitis C virus (HCV), that has demonstrated efficacy against YFV in vitro . A structurally similar 2′-α-fluoro, 2′-β-bromouridine prodrug has exhibited potent anti-YFV activity both in vitro and in vivo . Here, we expressed the full-length nonstructural protein 5 from YFV in insect cells to investigate the active triphosphate form of these prodrugs. Enzyme kinetics indicate that both nucleotide analogs are incorporated less efficiently than UTP. Once incorporated, the analogs inhibit RNA synthesis through immediate chain termination. Omitting the 2′-β-modification alleviates the inhibition of RNA synthesis, highlighting its role in eliciting an antiviral effect. S282T is a well-characterized mutation in motif B of HCV RdRp that confers resistance to sofosbuvir. We discovered that the analogous substitution in YFV (S603T) improved discrimination against the 2′-α-fluoro,2′-β-modified uridine analogs. Collectively, our findings explain their observed anti-YFV activity and identify a conserved mechanism of resistance. Based on its in vivo efficacy and mechanism of action, the 2′-fluoro,2′-bromouridine prodrug shows potential for future therapeutic strategies against YFV.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».