Cerebrospinal fluid proteome profiling across the Alzheimer’s disease continuum: a step towards solving the equation for ‘X’
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background While the temporal profile of amyloid (Aβ) and tau cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers along the Alzheimer’s disease (AD) continuum is well-studied, chronological changes of CSF proteins reflecting other disease-relevant processes, denoted ‘X’ in the ATX(N) framework, remain poorly understood. Methods Using an untargeted mass spectrometric approach termed tandem mass tag (TMT), we quantified over 1500 CSF proteins across the AD continuum in three independent cohorts, finely staged by Aβ/tau positron emission tomography (PET), fluid biomarkers, or brain biopsy. Weighted protein co-expression network analysis identified clusters of proteins robustly correlating in all three cohorts which sequentially changed with AD progression. Obtained protein clusters were correlated with fluid biomarker measurements (phosphorylated tau (p-tau) species including p-tau 181 , p-tau 217 , and p-tau 205 , as well as Aβ), Aβ/tau PET imaging, and clinical parameters to discern disease-relevant clusters which were modelled across the AD continuum. Results Neurodegeneration-related proteins (e.g . , 14–3-3 proteins, PPIA), derived from different brain cell types, strongly correlated with fluid as well as imaging biomarkers and increased early in the AD continuum. Among them, the proteins SMOC1 and CNN3 were highly associated with Aβ pathology, while the 14–3-3 proteins YWHAZ and YWHAE as well as PPIA demonstrated a strong association with both Aβ and tau pathology as indexed by PET. Endo-lysosomal proteins (e.g., HEXB, TPP1, SIAE) increased early in abundance alongside neurodegeneration-related proteins, and were followed by increases in metabolic proteins such as ALDOA, MDH1, and GOT1 at the mild cognitive impairment (MCI) stage. Finally, later AD stages were characterized by decreases in synaptic/membrane proteins (e.g., NPTX2). Conclusions Our study identified proxies of Aβ and tau pathology, indexed by PET, (SMOC1, YWHAE, CNN3) and highlighted the dynamic fluctuations of the CSF proteome over the disease course, identifying candidate biomarkers for disease staging beyond Aβ and tau.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».