Coordinated regulation of Mdr1- and Cdr1-mediated protection from antifungals by the Mrr1 transcription factor in emerging <i>Candida</i> spp
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Infections caused by the emerging pathogenic yeast Clavispora (Candida) lusitaniae can be difficult to manage due to multi-drug resistance. Resistance to the frontline antifungal fluconazole (FLZ) in Candida spp. is commonly acquired through gain-of-function (GOF) mutations in the gene encoding the transcription factor Mrr1. These activated Mrr1 variants enhance FLZ efflux via upregulation of the multi-drug transporter gene MDR1 . Recently, it was reported that, unlike in the well-studied Candida albicans species, C. lusitaniae and Candida parapsilosis with activated Mrr1 also have high expression of CDR1 , which encodes another multi-drug transporter with overlapping but distinct transported substrate profiles and Cdr1-dependent FLZ resistance. To better understand the mechanisms of Mrr1 regulation of MDR1 and CDR1 , and other co-regulated genes, we performed CUT&RUN analysis of Mrr1 binding sites. Mrr1 bound the promoter regions of MDR1 and CDR1 as well as FLU1 , which encodes another transporter capable of FLZ efflux. Mdr1 and Cdr1 independently contributed to the decreased susceptibility of the MRR1 GOF strains against diverse clinical azoles and other antifungals, including 5-flucytosine. A consensus motif, CGGAGWTAR, enriched in Mrr1-bound C. lusitaniae DNA was also conserved upstream of MDR1 and CDR1 across species including C. albicans . CUT&RUN and RNA-seq data were used to define the Mrr1 regulon which includes genes involved in transport, stress responses, and metabolism. Activated and inducible Mrr1 bound similar regions in the promoters of Mrr1 regulon genes. Our studies provide new evolutionary insights into the coordinated regulation of multi-drug transporters and potential mechanism(s) that aid secondary resistance acquisition in emerging Candida . SIGNIFICANCE Understanding antifungal resistance in emerging Candida pathogens is essential to manage treatment failures and guide the development of new therapeutic strategies. Like other Candida species, the environmental opportunistic fungal pathogen Clavispora ( Candida ) lusitaniae can acquire resistance to the antifungal fluconazole by overexpression of the multi-drug efflux pump Mdr1 through gain-of-function mutations in the gene encoding the transcription factor Mrr1. Here, we show that C. lusitaniae Mrr1 also directly regulates CDR1, another major multi-drug transporter gene, along with MDR1. In strains with activated Mrr1, upregulation of MDR1 and CDR1 protects against diverse antifungals potentially aiding the rise of other resistance mutations. Mrr1 also regulates several stress response and metabolism genes thereby providing new perspectives into the physiology of drug-resistant strains. The identification of an Mrr1 binding motif that is conserved across strains and species will advance future efforts to understand multi-drug resistance across Candida species.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».