Loss of function variants in <i>ADAMTS6</i> : Connective tissue, Heart defect, thoracic Aortic aneurysm and Neuro developmental Syndrome (CHANS)
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Marfan syndrome (MS), Loeys-Dietz syndrome (LDS), and heritable thoracic aortic aneurysms and dissections (hTAAD) are autosomal dominant connective tissue disorders with overlapping clinical features and underlying molecular heterogeneity. While most cases are explained by pathogenic variants in genes involved in extracellular matrix structure or TGFβ signaling, a large proportion of hTAAD cases remain idiopathic. Through exome and genome sequencing in a French diagnostic cohort, we identified rare deleterious variants in ADAMTS6 in four unrelated individuals with syndromic or isolated vascular disease. Functional studies demonstrated that these variants impair ADAMTS6 secretion or function, particularly in processing fibrillin-1 (FBN1) and fibrillin-2 (FBN2), resulting in extracellular matrix accumulation and microfibril disorganization. One variant, p.(Leu814Arg), further disrupted the Hippo and TGFβ signaling pathways and altered cell adhesion. Analysis of a patient-derived fibroblast model and Adamts6 -deficient mice supported a pathogenic role for ADAMTS6 loss-of-function in a novel connective tissue disorder. Clinical phenotypes spanned from early-onset syndromic presentations with cardiovascular, craniofacial, skeletal, and neurodevelopmental involvement to isolated adult-onset hTAAD. We propose ADAMTS6 deficiency defines a new connective tissue disorder, termed CHANS (Connective tissue, Heart defect, thoracic Aortic aneurysm, and Neurodevelopmental Syndrome), expanding the spectrum of ADAMTS-related pathologies and highlighting its key role in vascular and ECM homeostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».