Imlunestrant a next-generation oral SERD overcomes ESR1 mutant resistance in estrogen receptor–positive breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Estrogen receptor α (ER) is a critical driver of tumorigenesis and tumor progression in most breast cancers. Endocrine therapies (ET) targeting ER are central to treating hormone receptor-positive breast cancer, but resistance poses a clinical challenge. Some resistance mechanisms, particularly those involving estrogen-independent activity such as the ESR1 mutations, rely on ER signaling, supporting the need for next-generation ET. We investigated the preclinical efficacy of imlunestrant, an oral selective ER degrader, in ER-positive breast cancer preclinical models, including models harboring the Y537S ESR1 mutation, an activating mutation. Imlunestrant demonstrated antagonistic activity and effective degradation of both WT and mutant ER, resulting in cell growth suppression. In vivo, imlunestrant outperformed fulvestrant, leading to tumor regression in a patient-derived xenograft harboring the Y537S ESR1 mutation. Cyclic mutiplexed immunofluorescence and transcriptomic analysis revealed enhanced cell cycle arrest and downregulation of estrogen-responsive genes with imlunestrant treatment. Additionally, a genome-wide CRISPR knock-out screen identified several vulnerabilities that were either persistent or acquired after imlunestrant treatment, providing a rationale for future studies of combination treatments with imlunestrant. Collectively, these results highlight the on-target and selective activity of imlunestrant, which can circumvent resistance engendered by the Y537S ESR1 mutation.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».