Predicting adenine base editing efficiencies in different cellular contexts by deep learning
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Adenine base editors (ABEs) enable the conversion of A•T to G•C base pairs. Since the sequence of the target locus influences base editing efficiency, efforts have been made to develop computational models that can predict base editing outcomes based on the targeted sequence. However, these models were trained on base editing datasets generated in cell lines and their predictive power for base editing in primary cells in vivo remains uncertain. RESULTS: In this study, we conduct base editing screens using SpRY-ABEmax and SpRY-ABE8e to target 2,195 pathogenic mutations with a total of 12,000 guide RNAs in cell lines and in the murine liver. We observe strong correlations between in vitro datasets generated by ABE-mRNA electroporation into HEK293T cells and in vivo datasets generated by adeno-associated virus (AAV)- or lipid nanoparticle (LNP)-mediated nucleoside-modified mRNA delivery (Spearman R = 0.83-0.92). We subsequently develop BEDICT2.0, a deep learning model that predicts adenine base editing efficiencies with high accuracy in cell lines (R = 0.60-0.94) and in the liver (R = 0.62-0.81). CONCLUSIONS: In conclusion, our work confirms that adenine base editing holds considerable potential for correcting a large fraction of pathogenic mutations. We also provide BEDICT2.0 - a robust computational model that helps identify sgRNA-ABE combinations capable of achieving high on-target editing with minimal bystander effects in both in vitro and in vivo settings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».