RNA interference versus antibody-based PCSK9 inhibition for the prevention of cardiovascular disease: a drug-target Mendelian randomization study
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: RNA interference therapies targeting liver expression of the gene proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) lower LDL-cholesterol (LDL-C) and apolipoprotein B (apoB) levels. As opposed to monoclonal antibodies, which neutralise PCSK9 circulating protein, their effect on atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) outcomes is unknown. We used genetic variants in the PCSK9 locus influencing PCSK9 function or gene expression in the liver to determine whether antibodies against PCSK9 and RNA interference therapies could have comparable effects on ASCVD. METHODS AND RESULTS: We performed genome-wide genotyping and RNA sequencing of 504 human liver sample and identified a genetic variant (rs472495) explaining 5.6% of liver PCSK9 gene expression to mimic lifelong RNA interference of PCSK9. We used the PCSK9 R46L variant, known to alter PCSK9 function, to model antibody-based PCSK9 inhibition. For each standard deviation decrease in apoB levels, both variants were similarly associated with coronary artery disease risk: (odds ratio [OR] = 0.40, 95% confidence interval [CI]: 0.31-0.51, P = 3.7e-13 for rs472495 which affects liver PCSK9 expression) and (OR = 0.48, 95% CI: 0.43-0.55, P = 1.3e-28 for R46L which affects protein levels). Comparable effects of these two genetic inhibition approaches were observed for aortic stenosis, heart failure, ischemic stroke, Type 2 diabetes and glycemic traits as well as non-alcoholic fatty liver disease and liver enzymes. CONCLUSION: For a given reduction in apoB levels, genetically predicted reductions in PCSK9 function (mimicking PCSK9 neutralizing antibodies) and liver PCSK9 gene expression levels (mimicking PCSK9 RNA interference) were comparably associated with a lower risk of coronary artery disease. These genetic data suggest that LDL-C/apoB reductions may provide cardiovascular benefits, regardless of how PCSK9 function is inhibited.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,012 | 0,014 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».