Diet-mediated Immunometabolic Regulation Promotes Pulmonary Clearance of K. Pneumoniae
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RATIONALE: Klebsiella pneumoniae (Kp) is a major cause of healthcare-associated pneumonia, often refractory to treatment even when susceptible to antimicrobials. One emerging immune evasion strategy involves its manipulation of the host metabolism, particularly by stimulating mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS). This creates reactive oxygen species (ROS), fostering a milieu conducive to the accumulation of immunosuppressive myeloid cells that cannot kill the bacteria. We hypothesize that reducing ROS through a ketogenic diet would limit anti-inflammatory cells and promote bacterial clearance. In addition to activating the antioxidant regulator Nrf2, we postulate that diet-induced ketones would improve the bioenergetics and function of immune cells. METHODS: Using a mouse pneumonia model in both BL/6 and Nrf2-/- backgrounds, we compared bacterial burden in mice fed either a ketogenic or a control diet. We examined the airway metabolic response by semi-targeted and spatial metabolomics, and the immune response by single cell RNA-seq and flow cytometry. RESULTS: We show that BL/6 but not Nrf2-/- mice fed a ketogenic diet are protected against pulmonary Kp infection, as compared with controls, with enhanced survival and significantly reduced bacterial burden. These mice exhibited increased ketones in both the blood and airway, but decreased glucose. Notably, there was a significant decrease in metabolites associated with myeloid-derived suppressor cells including pyrimidines and polyamines in the airway. We observed an increase in monocytes, neutrophils and T cells in the lungs of the ketogenic diet-fed mice and enhanced anabolic processes such as protein synthesis in these cells. CONCLUSION: Our study suggests that the ketogenic diet protects against Kp by reducing oxidative stress and immunosuppressive monocytes. Our data not only highlight the Nrf2 signaling effect of ketones but also their role as an energy source to improve immune cell function. Therefore, manipulating the host metabolism may offer a promising strategy for treating bacterial pulmonary infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».