Actin Cytoskeletal Remodeling Mediates SUN1/ARPC5 Protein Accumulation to Drive Nuclear Architectural Alteration; A Novel Signaling Axis in Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale Pulmonary hypertension (PH) is a deadly disease characterized by hyperproliferation and reduced apoptotic ability of pulmonary vascular cells. Due to limited treatment options, unravelling novel drug able signaling axis to be modulated as a therapeutic strategy is of utmost interest.The nuclear cellular compartment is a key organelle driving numerous biological processes, it is therefore important that the nuclear structural integrity is maintained to ensure its optimal functioning. Unfortunately, the nuclear structural integrity could be compromised or altered as a result of cellular stress, or mechanosensing. This has been a concept in various pathological conditions but not yet elucidated in the context of pulmonary hypertension. Thus, the aim of this study is to unravel how actin cytoskeleton can alter nuclear structure, and drive the phenotype observed in pulmonary hypertension towards novel therapeutic approach. Methods Using confocal microscopy, we profiled possible alterations in cytoskeleton and nuclear structures in IPAH patients, Hypoxic PCLS and Jasplakinolide-stimulated pulmonary arterial smooth muscle cells. In addition, we employed siRNA mediated knockdown strategy, pharmacological inhibition, gene and protein expression profiling (western blotting, immunofluorescence and qPCR) and bulk RNA-sequencing to identify key drivers and pathways involved the observed phenotype.Also, chromatin accessibility assay was used to investigate the enrichment of the signaling molecule of the predicted pathway upon actin disruption and our patients’ cohort. Finally, we studied the regulation of SUN1/ARPC5 and the effect of XMU-MP-1 (Hippo inhibitor) using Monocrotaline-induced PH rat model. Result: Our results show that Jasplakinolide induced the accumulation of SUN1 protein which correlates with increased actin related protein complex 5 (ARPC5), Loss of nuclear circularity, volume and nuclear shrinking. This same phenotype was observed in IPAH, Hypoxic PCLS and MCT-induced PH when compared with respective control groups.RNA-seq and chromatin accessibility assay inferred dysregulation of Hippo signaling and altered enrichment of Hippo molecules upon actin maneuver. Moreover, siRNA KD of SUN1/ARPC5 axis ameliorated the phenotype observed upon actin polymerization, IPAH phenotype and dysregulates hippo pathway.In vivo data using the Hippo signaling inhibitor (XMU-MP-1) attenuated PH-like phenotype, ablated the SUN1/ARPC5 axis and reduced hemodynamic alterations upon treatment.Interestingly, MCT-rats treated with XMU-MP-1 showed reduced expression of epigenetic players PCAF, and TBP upon treatment which correlates with reduced expression of key PAH signature genes. Conclusion: our data suggest actin mediated nuclear architectural alteration as a key signature driving PH and can be modulated via ARPC5/SUN1/Hippo signaling axis. Thus, a potential therapeutic option in PH.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».