EpOMEs and DiHOMEs Activate TRPA1 and TRPV1 Channels in Airway Smooth Muscle
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RATIONALE: Oxylipins, bioactive lipid mediators found throughout the lung, are derived from polyunsaturated fatty acids. Classical oxylipins such as the prostaglandins, thromboxanes, and leukotrienes are capable of promoting Airway Smooth Muscle (ASM) contraction or relaxation. Most oxylipins in the lungs remain unexplored in the context of ASM contractility. We have previously shown epoxy-12-octadecenoic acids (EpOMEs) and dihydroxy-12-octadecenoic acids (DiHOMEs), which are elevated in asthmatic lungs following pollen exposure, initiate a rise in ASM intracellular calcium, dependent on the presence of extracellular calcium. Previous research suggests these oxylipins activate the calcium channels ‘TRPA1’ and ‘TRPV1’ in neuronal tissue. These channels are abundant in ASM and may be activated in a similar manner. We therefore hypothesize that EpOMEs and DiHOMEs use TRPA1 and TRPV1 channels to induce transient calcium changes in ASM. METHODS: hTERT immortalized human ASM were incubated with calcium binding indicator dye (Fluo-4) and fluorescence was measured using ‘Cytation 5’. ASM were pre-incubated with either DMSO (vehicle), HC-030031 (TRPA1-inhibitor), AMG 517 (TRPV1-inhibitor) or Gadolinium (cation channel blocker) for 1 hour. 10µM of 12,13-EpOME, 9,10-DiHOME, or 12,13-DiHOME were injected, and resulting fluorescence was measured in triplicate wells. Technical triplicates were averaged, and the final sample size was n=5-8 individual replicates. Data is presented as ΔF/F0 and analyzed via One-Way ANOVA with Dunnet's post-test versus vehicle, significance set at p<0.05. RESULTS: 12,13-EpOME increased fluorescence intensity in ASM pre-incubated with DMSO (0.22±0.09), this increase was significantly ablated by the cation channel inhibitor ‘Gadolinium’ (0.01±0.02). Pre-incubation with the TRPV1 inhibitor ‘AMG 517’ also significantly diminished the response (-0.02±0.19) but pre-incubation with the TRPA1 inhibitor ‘HC-030031’ did not (1.95±0.28). 9,10-DiHOME increased fluorescence intensity with DMSO (0.38±0.34), which was significantly abolished by Gadolinium (0.04±0.04) and AMG 517 (0.05±0.08). HC030031 significantly reduced 9,10-DiHOME response by ∼65% (0.14±0.14). 12,13-DiHOME increased fluorescence intensity with DMSO (0.50±0.28) and was significantly reduced by HC030031 (0.08±0.05), Gadolinium (0.15±0.07), and AMG 517 (0.21±0.25). CONCLUSION: Our data provides mechanistic understanding for the action of EpOMEs and DiHOMEs in ASM. Blocking cation channels reduced the activity of all oxylipins, indicating requirement of an extracellular calcium channel. All oxylipins appear to activate TRPV1 to mediate calcium entry, while only the DiHOMEs appear to activate TRPA1. Interestingly, inhibiting TRPA1 appears to augment the calcium response to 12,13-EpOME, suggesting crosstalk between TRPA1 and TRPV1 in ASM. More work is needed to understand this crosstalk, and to understand whether these pathways govern EpOME and DiHOME induced airway narrowing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».