miRNA-mRNA Network Analysis Identifies PAX5 as a Potential Regulator of Adaptive Immune Response in COPD
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RationaleIn Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), environmental insults trigger both chronic and acute inflammatory responses. Recent research highlights micro-ribonucleic acids (miRNAs) as crucial post-transcriptional regulators of the immune system. MethodsWe employed two algorithms developed in our lab, PUMA and LIONESS, to infer subject-specific miRNA-mRNA regulatory networks using whole blood RNA-seq data from 3,190 participants in the COPDGene study. We applied linear modeling to identify miRNA-mRNA edges significantly (FDR<0.05) associated with FEV1/FVC[asterisk] and performed enrichment analysis to determine the functions associated with target mRNAs. We analyzed the expression patterns of the regulating miRNAs (570 miRNAs) using miRNA-seq expression data collected in 332 of the analyzed COPDGene subjects and 570 miRNAs. Lastly we leverage B-cell receptor-seq data collected on 137 subjects present in our cohort, to find significant associations (FDR<0.05) between PAX5 and B-cell functions. Results Our analysis uncovered a subnetwork of miRNA – mRNA interactions (n=2,873) between 131 miRNAs and 217 mRNAs, significantly associated (FDR < 0.05) with changes in FEV1/FVC. Network analysis identified two modules whose members exhibited negative co-expression in whole blood, indicating a potential switching mechanism correlated with COPD severity. PAX5, a transcription factor essential for the maturation of pre-B and pro-B cells, was downregulated with increasing COPD severity and was found to be a key mRNA hub of the regulatory network. Additional analysis of B-cell receptor sequencing data revealed that PAX5 was significantly associated (FDR < 0.05) with V(D)J recombination, class switch recombination, and IgM and IgD expression, indicating miRNA dysregulation during early B-cell activation in COPD. PAX5 also showed differential co-expression with genes linked to B-cell activation and differentiation.Finally, using publicly available ChIP-seq data for lymphoblastoid cells, we identified a direct overlap between a PAX5 binding site and a COPD-associated GWAS SNP in the promoter region of ADAM19. We also found a loss of co-expression between PAX5 and ADAM19 in COPD patients, suggesting a novel regulatory mechanism influencing immune responses in COPD. ConclusionsIn conclusion, PAX5 is a known regulator of B-cell identity and B cells are recognized as key players in chronic inflammation and immune dysregulation in COPD. Our work bridges this connection by hypothesizing that PAX5 may play a mediating role in miRNA regulation for B cells in COPD. [asterisk]FEV1: Forced Expiratory Volume in 1 second; FVC: Forced Vital Capacity
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».