Defining the Aryl Hydrocarbon Receptor as a Driver of Pulmonary Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common and severe interstitial lung disease (ILD), carrying a median survival of 3 years after diagnosis. In IPF, dysregulation of signaling pathways involved in extracellular matrix (ECM) production, such as transforming growth factor-β (TGF-β) signaling, lead to persistent activation of lung fibroblasts and results in the overproduction of ECM proteins such as collagen. We hypothesized that the aryl hydrocarbon receptor (AhR), a transcription factor originally characterized as a mediator of xenobiotic metabolism, is mechanistically involved in the development of fibrosis. To address this hypothesis, we evaluated the role of the AhR in fibroblast-mediated fibrotic outcomes in in-vitro and in-vivo models of pulmonary fibrosis. Methods: Primary mouse lung fibroblasts (MLFs) from AhR wild-type (Ahr+/+) and AhR knock-out (Ahr-/-) mice were treated with TGF-β (5 ng/mL) for 48 hours with or without the AhR inhibitor CH223191 (10µM). Collagen 1A1 (Col1a1) and α-smooth muscle actin (α-SMA) protein were measured via immunoblot. We performed proteomic analysis of cell lysate from Ahr+/+ and Ahr-/- MLFs treated with or without TGF-β via liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). As a complement, the AhR was also knocked down in primary human lung fibroblasts (HLFs) using AhR-targeting siRNA. TGF-β-stimulated Col1a1 production was then evaluated via immunoblot. To evaluate AhR-dependency of pulmonary fibrosis in-vivo, Ahr+/+ and Ahr-/- mice were treated with bleomycin (2 mg/kg) via oropharyngeal administration and lung collagen deposition was evaluated 21 days later via Masson's Trichrome and quantified with hydroxyproline assay. Results: Col1a1 protein is reduced in Ahr-/- MLFs compared to Ahr+/+ controls both at baseline and in response to TGF-β. CH223191 attenuated TGF-β-stimulated Col1a1 production by Ahr+/+ MLFs. HLFs treated with AhR-targeting siRNA have reduced Col1a1 production compared to cells treated with siRNA controls. Proteomic analysis revealed reduced levels of proteins involved in collagen biosynthesis (Serpinh1, Plod3, Mia3, Colgalt1, Crtap, Ph31), actin polymerization (Cotl1, Arap1, Stmn1, Swap70, Flna), and mechanotransduction (Thy1, Rhog, Itga5, Itgb5) in AhR-deficient cells. Furthermore, Ahr-/- mice appear to be resistant to bleomycin-induced pulmonary fibrosis compared to Ahr+/+ controls. Conclusions: Our findings suggest that the AhR is essential for the development of the fibrotic phenotype in in-vitro and in-vivo models of pulmonary fibrosis. Future work will determine whether AhR antagonism can reverse the fibrotic phenotype, aiming to establish a novel therapeutic approach for combating fibrosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».