ING-006 Modulation of GPR40 and GPR84: The Bright/Dark Side Targets in IPF Pathogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RATIONALE: ING-006, a dual GPR40 agonist/GPR84 antagonist, plays a key role in genes involved in IPF initiation and progression to fibrosis. The main objectives of this study were 1) to evaluate the gene expression of GPR40 and GPR84 in IPF patients, in the bleomycin-model and in cells involved in fibrosis as well as to correlate the receptor expression with genes involved in fibrosis, and 2) to evaluate the antifibrotic activity of ING-006 on fibroblasts and lung fragments from IPF patients. METHODS: Expression of GPR40 and GPR84 was analysed in a cohort of 213 individuals (91 healthy, 122 IPF patients) from the GEO database (#GSE47460), using DLCO and FVC stratification. GPR40 and GPR84 expression was also measured in a bleomycin model, as well as in activated macrophages, fibroblasts, and epithelial cells treated under fibrotic conditions (IFNγ + LPS, or TGFβ1). The antifibrotic activity of ING-006 was measured in IPF fibroblasts and lung fragments cultured on chorioallantoic membranes (CAM).RESULTS: Under normal conditions, macrophages show high GPR40 and low GPR84 gene expression, however under fibrotic conditions, GPR84 is highly expressed (≥200-fold) while GPR40 is significantly decreased (2-fold). Under fibrotic conditions, GPR84 (expressed in fibroblast) is increased (5-10-fold), while GPR40 (expressed in epithelial cells) is significantly decreased (2-4-fold). Modulation of the expression of both receptors (↓GPR40 and ↑GPR84) is observed in the bleomycin-induced lung fibrosis as well as in IPF patients which also correlates with the %DLCO and the predicted FVC progression/severity of the disease. Additionally, a significant correlation between GPR40 (negative), GPR84 (positive), and remodelling enzyme (MMP1 and MMP7) and PTPRC (CD45), IL-6, CCL2 (MCP-1) is observed in IPF patients while only GPR40 (negative correlation) seems to be associated with genes involved in IPF initiation (DSP, MUC5B and MUC1). ING-006 reduced Col1a1 and α-SMA in IFP fibroblast and IPF lung fragments via GPR84, as demonstrated using GPR84 agonists and siRNA.CONCLUSION: These results suggest that both receptors may be good therapeutic targets in IPF. GPR40 has an early protective role and its activation may reduce epithelial injury and EMT, while GPR84 has a deleterious role in IPF and its inhibition may reduce inflammation and progression to fibrosis. Furthermore, the correlation between both receptors and FVC, DLCO, inflammatory and fibrotic markers, as well as their modulation of expression in cells involved in inflammation/fibrosis, provide strong evidence of the involvement of GPR40 and GPR84 in IPF.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».