The Potential Role of GPR87 in the Development of Pulmonary Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: G-protein Coupled receptor 87 (GPR87), an orphan lysophosphatidic acid (LPA) receptor, was reported in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) airway basal cells. We have previously reported that GPR87 is highly expressed in IPF, mainly in airway basal and aberrant basaloid cells, and correlates with disease severity, and that GPR87 knockdown using siRNA leads to under-expression of fibrosis related genes, proteins and microRNA in induced pluripotent stem cells (iPSC) derived basal cells (iBC) through PI3K pathway, as well as mTOR and TNFα pathways. Here we discuss its rule as a therapeutic target. Methods: iBC cell cultures were treated PI3K stimulator 740Y-P, or PI3K inhibitor A66. GPR87 gene was knocked down using siRNA. Gene expression was measured using qPCR and bulk RNA sequencing. Normal human lung precision cut lung slices (PCLS) were cultured with fibrotic cocktail (TNFα, PDGF, TGFβ and LPA) for 5 days. GPR87 siRNA or nintedanib were added at day 3. IPF PCLS were cultured for 5 days, GPR87 or nintedanib were added at day 3. GPR87 knockout (GPR87 -/-) or wildtype mice injected with intratracheal bleomycin and sacrificed at day 21. Results: Blocking PI3K halts LPA effects, while GPR87 siRNA knockdown halts PI3K stimulation in iBC. Moreover, GPR87 siRNA knockdown leads to lower collagen content than scrambled RNA (trichrome quantification 5.2 Vs 10.2, P<0.001) in PCLS fibrotic cocktail model, and in IPF PCLS (trichrome quantification 5.1 Vs 7.9, P<0.001). GPR87-/- mice lost less weight, had better lung function tests, and better histology than wildtype mice, and lower collagen content: modified Ashcroft score 2.8 Vs 4.7 P<0.01, hydroxyproline content 0.7 ug Vs 0.9 ug P<0.05, and Col1a1 expression 1.2 Vs 1.9 P<0.05. Conclusion: GPR87 is highly expressed in basal and aberrant basaloid cells in IPF lungs and mediates profibrotic effects based on in-vivo, ex-vivo and in-vitro models, suggesting that it should be studied as a potential epithelial specific therapeutic target in pulmonary fibrosis. Legends: A: Enriched pathways involved in GPR87 downstream signaling in iBC. B: qPCR after PI3K stimulation or inhibition in iBC, concomitantly with GPR87 knockdown or LPA treatment. C-D: scRNAseq of normal PCLS after fibrotic cocktail, day 0-5. E-F: histology and trichrome quantification in normal PCLS with fibrotic cocktail, or IPF PCLS, after GPR87 knockdown. G-N: GPR87 knockout or wildtype mice injected with bleomycin or saline: G: weight change, H: pressure volume curves, I: static compliance, J: Col1a1 expression, K: hydroxyproline content, L-M: H&E and Trichrome staining, N: Ashcroft Score
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».