Ninjurin-1 Deletion Prevents Pulmonary Hypertension in the Monocrotaline Rat Model of Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RATIONALE: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and fatal form of pulmonary hypertension (PH) characterized by progressive remodeling of the pulmonary vasculature and right ventricle (RV)1. The inflammatory response driven in part by lytic cell death contributes to PAH pathogenesis3. These lytic cell death pathways, such as pyroptosis and post-apoptosis lysis, require the protein ninjurin-1 (NINJ1) to execute cellular rupture4-6. Given that several molecules known to contribute to PAH require cellular lysis for their release, it follows that NINJ1 may be a key driver of the disease process. Yet, the role of NINJ1 in PAH development has not been investigated. We hypothesize that NINJ1-mediated cell rupture contributes to PAH development, and that the inhibition of NINJ1 will prevent disease progression, thereby identifying NINJ1 as a novel therapeutic target. METHODS: PH was induced in wild-type (WT) and Ninj1 knockout (KO) rats on a Sprague Dawley background using the monocrotaline (MCT) model. Rats were treated with MCT (40 mg/kg; intraperitoneal), then followed for three weeks prior to endpoint analysis. Disease severity was assessed by right ventricular systolic pressure (RVSP) measured by closed-chest right heart catheterization. RV hypertrophy was assessed using the Fulton index. Pulmonary vascular remodeling was assessed by medial vessel wall thickness. Cellular rupture was assessed in WT and Ninj1 KO rat bone marrow-derived macrophages (BMDMs) using a lactate dehydrogenase (LDH) assay following induction of pyroptosis (nigericin) or apoptosis (venetoclax or doxorubicin). RESULTS:Ninj1 KO BMDMs released significantly less LDH compared to WT cells following cell death induction, confirming the role of NINJ1 in cellular rupture. As compared to WT animals following MCT administration, Ninj1 KO rats displayed decreased RVSP (KO: 37.14 mmHg, n=15; WT: 79.07 mmHg, n=11; P<0.0001) and Fulton index (KO: 0.21, n=15; WT: 0.31, n=12, P<0.0001), indicating decreased PH and RV hypertrophy, respectively. Ninj1 KO rats also displayed decreased pulmonary vascular remodeling compared to WT animals (P<0.0001). No significant basal differences between genotypes were observed in untreated rats. CONCLUSION: Our data demonstrates that Ninj1 KO prevents PAH development in the MCT model. By identifying NINJ1 as a therapeutic target in PAH, our work will add to our arsenal of translational therapies for this devastating disease. Thus, our future directions include validating our findings in other preclinical models and conducting an intervention trial of NINJ1 inhibition in established PH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».