The Role of Senolytics in Reducing Senescence Induced by Cannabinoids and Nicotine in Prenatal Human Lung
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale: Tandem exposure to cannabinoids and nicotine during pregnancy poses significant risks to fetal development and health including low birth weight, preterm birth, and perinatal death. However, the effect of co-exposure with the most prominent cannabinoids found in Cannabis sativa (Trans-Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD)) alongside nicotine on fetal lung development is not well understood. This study aims to investigate the combinatorial impact of CBD, THC, and nicotine, on human lung development through investigating cellular senescence and the potential role of senolytics in alleviating these effects.Methods: Human fetal lung explants from 10 to 16 weeks gestation were cultured on air-liquid interface and treated with various concentrations of nicotine (1µM), CBD, and THC (5µM, or 2.5µM each when used in combination), for 72 hours. To assess the effect of senolytics, the explants were also treated for 48 hours with a combination of CBD, THC, and nicotine. Subsequently, senolytics, Dasatinib (D, 250nM) and Quercetin (Q, 375nM), were added or not for an additional 24 hours. After the 72-hour treatment, explants were collected and either fixed for immunofluorescence staining (IF) analyses or used for RNA extraction and quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR). Additionally, the supernatants were used to evaluate the expression of the senescence-associated secretory phenotype (SASP), conducted by Eve Technologies Corporation-Canada. This study used Luminex xMAP technology for multiplexed quantification of 96 Human cytokines, chemokines, and growth factors.Results: Our results demonstrated that co-exposure to CBD, THC, and nicotine increases the expression of the senescence markers CDKN1A (0.1163±0.02384, p=0.0094, n=8) and CDKN2A (0.005793±0.002157, p=0.0516, n=8) encoding P21 and P16 respectively. Moreover, the IF staining showed increased expression of the DNA damage marker ɣH2A.X following treatment with CBD+THC+nicotine (7.375±2.154% vs 2.245±0.8329%, p=0.0604, n=6). Furthermore, the lung explants treated with cannabinoids and nicotine released cytokines and chemokines involved in immune responses and inflammation among others IL-6, IL-8, M-CSF, MCP-3, MIP-1β, TNFα, MIP-3β, and TSLP (p<0.05). The addition of D+Q reduced SASP secretion and showed a decreasing trend in expression of the senescence genes CDKN1A and CDKN2A compared to the triple treatment.Conclusion: Taken together, our results showed that the combinatorial exposure to CBD, THC, and nicotine increases senescence, DNA damage, and the senescence-associated secretory phenotypes (SASP) secretion. The use of senolytics (D+Q) may prove to be a promising therapeutic option, alleviating several of the negative effects induced by the different substances.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».