A Comparative Study With ING-006, Nintedanib, Nerandomilast and Bexotegrast Using the In Vivo CAM-Patient-Derived IPF Model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RATIONALE: The chick embryo chorioallantoic membrane (CAM)-IPF model allows the culture of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) tissue or fibroblast xenografts with an engraftment success rate of over 90%. Immunohistochemical analysis shows that xenografts derived from fibroblasts mimic fibroblastic foci. In addition, the assay preserves the microenvironment and histopathological characteristics of IPF lung tissue xenografts and treatment response, providing a predictive model of antifibrotic drug efficacy. ING-006 is a novel oral GPR40 agonist/GPR84 antagonist with potent antifibrotic activity in lung and liver models. This study was designed to evaluate the antifibrotic activity of ING-006 compared to nintedanib, and drugs in late-stage clinical development, nerandomilast (BI-1015550) and bexotegrast (PLN-74809) in primary IPF-lung fibroblasts and an in vivo patient-derived CAM-IPF model. METHODS: TGFβ-stimulated primary lung fibroblasts from IPF patients were incubated in the presence or absence of antifibrotics and the expression of fibrotic genes (COL1A1, COL3A1, ACTA2 (α-SMA), CTGF, SERPINE1 and FN1) was evaluated. Fragments of fresh human IPF lung tissue were implanted and cultured on the CAM and treated with the antifibrotic compounds from day 2 to day 7 post-implantation. Xenografts were harvested for histological analysis an immunohistochemistry and qPCRS were performed.RESULTS: Antifibrotic compounds effectively reduced fibrotic gene expression (COL1A1, COL3A1, ACTA2, CTGF, SERPINE1 and FN1) in TGFβ-activated IPF fibroblasts, with ING-006 showing the highest efficacy, followed by bexotegrast and nerandomilast. ING-006 exerts its activity by acting through GPR84, as demonstrated by the lack of inhibition of CTGF expression in GPR84 knockdown fibroblasts. ING-006 also demonstrates superior inhibitory activity over fezagepras (formerly PBI-4050) in ZQ-16 stimulated-pErK lung fibroblasts as well as through inhibition of fibrotic gene expression. In CAM-IPF xenografts, where fibrosis is already implanted, a single low dose of ING-006 (10ug) induced a significant reduction in collagen area, while no significant antifibrotic activity was observed with nintedanib, nerandomilast or bexotegrast. In addition, when used in combination treatment, ING-006 showed synergistic activity with low dose nerandomilast (10ug) and additive activity with high dose bexotegrast (50ug).CONCLUSION: CAM-IPF is an efficient method to predict antifibrotic activity. Among other compounds currently used or under investigation for IPF treatment, ING-006 shows superior antifibrotic activity in fibroblasts and lung tissue xenografts from IPF patients, making it a promising candidate for IPF treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».