Genes that cause severe liver disease in children also influence risk and severity of common liver conditions in adults
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background and aims Rare, pathogenic variants can cause severe liver disease, requiring transplantation in childhood, but it is unclear how common variants in the same genes affect adults. Here, we aimed to establish population-level genetic evidence for whether ’monogenic’ diseases are associated with liver injury in adulthood. Methods We identified 99 genes where pathological mutations cause significant liver disease in children. For each, we used data from over 1.8 million adults to identify associations with biomarkers of liver injury. Observations were validated in multiple cohorts of adults with clinical liver disease and transcriptomics. Finally, we illustrated the importance of the JAG1-NOTCH pathway on the ductular reaction using immunohistochemistry. Results Most genes (56% (55/99)) had at least ’moderate’ evidence of association with liver-related traits at a population level. We identified 82 genome-wide (p<5x10 -8 ) associations with markers of liver injury in 41% (41/99) of genes. Loss of function variants in these genes had a ten-fold greater effect on liver enzymes and well-established variants in PNPLA3 had a three-fold greater effect. Variants in ABCC2 , ASL , BCS1L , HFE , and SERPINA1 were linked with presence of clinical liver disease in adults. Aggregated effects of 35 variants as polygenic risk score (PRS) was associated with 0.6% lower prevalence of MASLD between highest and lowest PRS groups. Transcriptional expression of 30% of genes was associated with severity of MASLD. Expression of JAG1-NOTCH2 pathway was associated with severity of PSC. JAG1 and NOTCH2 were expressed in injured bile ducts but not adjacent unaffected ducts. Conclusions Onset and severity of liver disease in adulthood is influenced by genes that also cause severe monogenic liver disease in children.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».