Longitudinal study of liver disease progression in the PEX1-Gly844Asp mouse model of mild Zellweger Spectrum Disorder
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Introduction Zellweger spectrum disorder (ZSD) is an autosomal recessive disorder caused by mutations in any of 13 PEX genes encoding proteins required for peroxisome assembly and function. Chronic liver disease is one of the major clinical manifestations in patients and impacts quality of life and survival. However, the pathophysiology of liver disease is ZSD remains largely unknown, and current interventions are limited. To further study the liver disease mechanism, we use the PEX1-Gly844Asp (G844D) mouse model for mild ZSD, which was previously shown to develop hepatomegaly and cholestasis, similar to ZSD patients. Methods The natural history of hepatopathy was broadly characterized in PEX1-G844D mice and littermate controls from 1 to 18 months of age using liver histology, electron microscopy, cultured hepatocytes and blood. Metabolite and mechanism analysis included liver functions, respiratory chain dynamics, lipidomics, peroxisome metabolites, gene and protein expression assays. Results PEX1-G844D mice featured liver disease progression from hepatomegaly (1 month) to cluster cell death (4 months), hepatosteatosis (6 months), inflammation (8 months), fibrosis, and hepatic cancer (12 and 15 months). Hepatocyte proliferation and reduced glycogen was observed across all ages. Measurement of peroxisomal functions showed defective peroxisomal import and secondary mitochondrial defects in cultured hepatocytes. In blood and liver, plasmalogens were decreased, and C26:0 lyso-phosphatidylcholine and C27 bile acid intermediates were elevated. In liver, we observed accumulation of triglycerides and cholesterol, and reduced membrane phospholipids and sphingolipids. In contrast, in serum we observed reduced triglycerides, cholesterol and membrane lipids. Gene expression profiles confirmed by immunoblotting supported reduced hepatic de novo lipogenesis, increased hepatic lipid uptake and oxidation, PPARα activation, and modulated glucose and glycogen metabolism. Liver X receptor agonist (T0901317) applied to cultured hepatocytes enhanced hepatic lipogenesis and lipid secretion, but aggravated steatosis. Conclusion Taken together, these results suggested the following mechanisms of hepatopathy progression. We propose that global peroxisome dysfunction (1) causes PPARα activation, leading to chronic hyperplasia and partially contributing to disrupted hepatic lipid homeostasis with hepatosteatosis, and (2) underlies chronic hypoglycemia, causing hypoinsulinemia and contributing to reduced hepatic lipogenesis and systemic lipid deficiency. Growth restriction in the mouse model and in ZSD patients could be attributable to systemic lipid deficiency. Our mechanistic delineation of the pathophysiology provides other additional novel potential therapeutic targets to halt liver disease in ZSD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».