Discovery of Imidazo[1,2-<i>b</i>]pyridazine Derivatives as Potent and Highly Selective Irreversible Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a crucial enzyme in the B cell receptor signaling pathway. It plays a central role in B cell development, maturation, and signaling. This role extends to the survival, proliferation, and migration of malignant B cells, making BTK an intriguing target in the search for therapeutics against B cell malignancies. Our research focused on the discovery of a covalent inhibitor of BTK with good selectivity and potency and a favorable safety profile. We identified compound 22, an imidazo[1,2- b ]pyridazine derivative, exhibiting potent BTK inhibition (IC 50 1.3 nM) with excellent selectivity across 310 kinases. Compound 22 demonstrated favorable pharmacokinetics and a robust safety profile. In a xenograft model, it significantly inhibited tumor growth, achieving complete tumor regression in 7 out of 10 mice at a dose of 15 mg/kg. This promising preclinical data led to the advancement of compound 22, named TM471-1, into Phase I clinical trials (CXHL2300956).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».