A genus-wide interaction atlas across NS4B orthologues identifies a conserved role for UFMylation in orthoflavivirus replication
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Orthoflavivirus infections represent an increasing public health burden, with several members of the genus emerging or re-emerging globally. Despite the availability of few vaccines, no antiviral drugs are currently licensed for the treatment of orthoflavivirus infections. Several pre-clinical studies identified the non-structural protein 4B (NS4B), one of the least characterized viral proteins within the orthoflavivirus genus, as the most promising target for the development of potent direct-acting antivirals. However, its functional roles in viral replication are still elusive. Here, we employ an integrated proteomic approach to systematically identify cellular targets of NS4B across eight prototypic orthoflaviviruses and characterize their influence on the human proteome. Using this approach, we mapped high-confidence NS4B-interacting human proteins across the genus, underlying potentially divergent mechanisms of host adaptation across orthoflaviviruses spanning diverse pathologies and vector preferences. Among these, we unveil a novel function for UBA5, the E1-activating enzyme of the UFMylation pathway, in orthoflavivirus replication. Mechanistically, we map associations of distinct viral proteins with multiple members of the UFMylation pathway, which are selectively recruited to sites of viral replication to promote mitochondrial respiration. Finally, we demonstrate that pharmacological inhibition of UFMylation exerts potent antiviral activity in vitro and in vivo . This integrative study provides a rational framework for a system-level understanding of orthoflavivirus NS4B effector functions and sheds light on a conserved and unconventional role for UFMylation in orthoflavivirus replication.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».