Diagnostic yield and limitations of whole-genome sequencing for hereditary cerebellar ataxia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Less than half of the individuals with hereditary cerebellar ataxia receives a genetic diagnosis. Repeat expansions account for disproportionate number of hereditary cerebellar ataxia and have genetically heterogeneous causes. These genetic loci include ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, ATXN8OS, ATXN10, PPP2R2B, TBP, ATN1, FMR1, BEAN1, NOP56, GLS, THAP11, GAA-FGF14, ZFHX3, FXN and RFC1. This study aims to assess the yield of short-read whole genome sequencing in the molecular diagnosis of hereditary cerebellar ataxia. We recruited 380 patients (351 probands) from a national ataxia centre in United Kingdom. They underwent short-read whole genome sequencing as a part of the 100 000 Genomes Project. Bioinformatic pipeline of whole genome sequencing include variant prioritization in selected virtual gene panels, customized analysis with a focus on repeat expansions, structural variants and recently reported hereditary cerebellar ataxia genes. All potential genetic variants were reviewed in a multidisciplinary team, and further confirmation tests were performed as appropriate. Whole genome sequencing identified causative variants in 115 (33%) out of 351 probands. We established 46 distinct presumptive molecular diagnoses with the most frequent being SPG7 (n = 22), RFC1 (n = 20) and CACNA1A (n = 10). However, it failed to detect any probands with novel ataxia gene GAA-FGF14, which was subsequently identified on polymerase chain reaction screening in 10 unsolved probands. In conclusion, whole genome sequencing is a useful diagnostic test in hereditary cerebellar ataxia patients and can be used to detect repeat expansions, structural and mitochondrial variants. However, identification of complex structural variants and sizing of large repeat expansions remains a challenge and require alternative molecular testing techniques.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,020 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».