A quantitative comparison of the deleteriousness of missense and nonsense mutations using the structurally resolved human protein interactome
Notice bibliographique
Résumé
The complex genotype-to-phenotype relationships in Mendelian diseases can be elucidated by mutation-induced disturbances to the networks of molecular interactions (interactomes) in human cells. Missense and nonsense mutations cause distinct perturbations within the human protein interactome, leading to functional and phenotypic effects with varying degrees of severity. Here, we structurally resolve the human protein interactome at atomic-level resolutions and perform structural and thermodynamic calculations to assess the biophysical implications of these mutations. We focus on a specific type of missense mutation, known as "quasi-null" mutations, which destabilize proteins and cause similar functional consequences (node removal) to nonsense mutations. We propose a "fold difference" quantification of deleteriousness, which measures the ratio between the fractions of node-removal mutations in datasets of Mendelian disease-causing and non-pathogenic mutations. We estimate the fold differences of node-removal mutations to range from 3 (for quasi-null mutations with folding ΔΔG ≥2 kcal/mol) to 20 (for nonsense mutations). We observe a strong positive correlation between biophysical destabilization and phenotypic deleteriousness, demonstrating that the deleteriousness of quasi-null mutations spans a continuous spectrum, with nonsense mutations at the extreme (highly deleterious) end. Our findings substantiate the disparity in phenotypic severity between missense and nonsense mutations and suggest that mutation-induced protein destabilization is indicative of the phenotypic outcomes of missense mutations. Our analyses of node-removal mutations allow for the potential identification of proteins whose removal or destabilization lead to harmful phenotypes, enabling the development of targeted therapeutic approaches, and enhancing comprehension of the intricate mechanisms governing genotype-to-phenotype relationships in clinically relevant diseases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».