EXPLORING THE ROLE OF ESTROGEN RECEPTOR ALPHA VARIANTS IN TLR7-INDUCED LUPUS PATHOGENESIS
Notice bibliographique
Résumé
PV117 / #372 Poster Topic: AS14 - Innate Immunity Background/Purpose Lupus is a classical autoimmune disease affecting mainly women of reproductive age, which has led to investigations into the role of sex hormones and their receptors in its pathogenesis. Our previous research has shown that a functional knockout of estrogen receptor alpha (expressing ERα short, similar to endogenous ERα46), but not complete ERα deletion, protected lupus-prone mice from disease development, suggesting complex effects of ERα variants on lupus pathogenesis. This study aims to investigate the role of 2 ERα variants, the classic full-length ERα66 and a short variant ERα46, in modulating the inflammatory response to Toll-like receptor 7 (TLR7) stimulation, which is involved in the pathogenesis of lupus. Methods Raw 264.7 cells (a mouse macrophage cell line) were transfected with a plasmid containing ERα66 or ERα46, with an empty plasmid as a control. After 24h, cells were treated with 0.2 mM loxoribine (Lox), a TLR7 agonist, or an equal volume of DMSO (vehicle) for 1h or 18h. The expression of ERα66 and ERα46 was validated by RT-qPCR and western blot. RNA levels of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-1β, and TNF-α, among others) were then assessed. Results Compared to plasmid control (pc), where no endogenous expression of ERα66 or ERα46 was detected by western blot, Raw 264.7 cells transfected with ERα66 or ERα46 plasmids successfully overexpressed ERα66 or ERα46 protein. RT-qPCR showed consistent results: ERα mRNA was only increased in cells overexpressing ERα66 using primers to exon 1-2 (only exists in ERα66), and in parallel experiments, ERα mRNA level was increased in both ERα66 and ERα46-over-expressing cells when using primers to exon 4-5 (shared by both). Unexpectedly, our pilot data showed that both ERα46 and ERα66 overexpression promoted IL-6, IL-1β, and TNF-α by macrophages in response to TLR7 stimulation, contrary to our hypothesis that ERα46 might antagonize the proinflammatory influence of ERα66 in lupus. Conclusions Two main ERα variants, ERα66 and ERα46, both promote the activation and inflammatory response of macrophages in the setting of low/no estrogen. Since our previous in vivo studies demonstrated a requirement for estrogen in the protective effect of ERα46 in disease expression, further studies are needed to systemically elucidate the respective roles of ERα66 and ERα46 in lupus pathogenesis in the setting of estrogen.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».