Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Glioblastoma (GBM) is an aggressive primary brain cancer with minimal response to current therapies. An immunosuppressive tumor microenvironment limits immunotherapeutic efficacy. Astrocytes are the most abundant glial cells in the central nervous system and play important roles in locally regulating immune responses. However, in the context of GBM little is known about mechanisms regulating astrocytes or their roles in the modulating anti-tumor immune responses. Methods We used single-cell and bulk RNA sequencing of human GBM specimens and murine preclinical models, multiplexed immunofluorescence, in vivo cell-specific genetic perturbations via CRISPR and in vitro mouse and human experimental astrocyte and GBM models to address this gap in knowledge. Results We identified an astrocyte subset which limits T cell anti-tumor responses by inducing T cell apoptosis via TRAIL, a death receptor ligand. Further, we identified IL-11 produced by GBM cells as a driver of STAT3 signaling in this astrocyte subset and a regulator of TRAIL expression. Astrocyte STAT3 signaling and TRAIL expression were correlated with more aggressive tumor progression and decreased survival in GBM patients. Following in vivo genetic inactivation of TRAIL or of the IL-11 receptor in astrocytes we observed extended survival in GBM mouse models, alongside enhanced T cell and macrophage responses. Finally, we engineered an oncolytic HSV-1 virus to express a TRAIL-blocking single-chain antibody in the tumor microenvironment. TRAIL blockade enhanced therapeutic effect of oncolytic viruses, extended survival and enhanced tumor-specific immunity in preclinical models of GBM. Conclusion In summary, we establish that IL-11—STAT3 signaling drives astrocytes to suppress GBM-specific immune responses by inducing TRAIL-dependent T cell apoptosis, and engineered a therapeutic strategy leveraging oncolytic viruses as delivery vectors to target this mechanism of astrocyte-driven immunosuppression in the tumor microenvironment. Funding Source This work was supported by grants NS102807, ES02530, ES029136, AI126880 from the NIH; RG4111A1 and JF2161-A-5 from the NMSS; RSG-14-198-01-LIB from the American Cancer Society; and PA-1604-08459 from the International Progressive MS Alliance. This work was further supported by a scholarship from the German Academic Exchange Service (DAAD). Topic Categories Tumor Immunology: Cellular Responses and Tumor Microevironment (TIME)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».