TYPE I INTERFERON AND MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION ARE ASSOCIATED WITH DYSREGULATED CYTOTOXIC CD8+ T CELL RESPONSES IN JUVENILE SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Notice bibliographique
Résumé
PV001 / #50 Poster Topic: AS01 - Adaptive Immunity Background/Purpose Juvenile systemic lupus erythematosus (JSLE) is an autoimmune condition which causes significant morbidity in children and young adults. While many aspects of immune dysfunction have been studied extensively in adult-onset SLE, there is limited and contradictory evidence of how cytotoxic CD8+ T cells contribute to disease pathogenesis, and studies exploring cytotoxicity in JSLE are rare. Methods Detailed characterization of peripheral blood CD8+ T cells was undertaken in JSLE patients (n=44, median age 22 years and disease duration 9 years) and age/sex-matched healthy controls (HC, n=68, median age 20 years). Multiparameter flow cytometric immunophenotyping, RNA sequencing, serum metabolomic profiling, cell culture assays/functional in vitro studies, and mitochondrial morphology studies were performed. Results Frequencies of CD8+ T cells expressing the cytotoxic mediator perforin and effector cytokines interferon (IFN)-γ and tumor-necrosis-factor (TNF)-α were reduced in JSLE vs HC, irrespective of treatment or disease activity. Transcriptomic and serum metabolomic analysis identified that upregulated type I IFN signaling, mitochondrial dysfunction and metabolic disturbances underpinned these observations (see Figure). Mechanistic studies demonstrated that alteration in these pathways lead to a deficiency in effector memory (EM) JSLE CD8+ T cells, which are enriched for cytotoxic mediator-expressing cells, due to enhanced apoptosis of these cells selectively in JSLE vs HC. Figure. Transcriptomic analysis reveals upregulation of IFN-α responses and potential metabolic and mitochondrial disturbances in CD8+ T cells in JSLE. (a) Volcano plot showing differences in gene expression from RNA sequencing of CD8+ T cells from JSLE (n=26) vs HC (n=29). Blue and red points represent statistically significant differentially expressed genes below the FDR adjusted p-value threshold of 0.05. Blue and red arrows indicate number of statistically significant downregulated and upregulated genes, respectively. (b) Bar plot showing -log10p values and enrichment ratios (ER) of summary enriched pathway GO BP ontology terms in CD8+ T cells in JSLE vs HC using the 147 significantly upregulated and 91 significantly downregulated genes (FDR adjusted p<0.05). Statistical significance of enrichment was determined using a p-value cut-off of 0.01 and a minimum enrichment score of 1.5. Terms highlighted in red and blue represent pathways of potential interest, derived from upregulated (red) and downregulated (blue) genes in JSLE vs HC. (c) Word cloud representing all words taken from significantly enriched pathways in Metascape GO enrichment and GSEA analysis of DEGs in CD8+ T cells in JSLE vs HC. Text size indicates the frequency of the word. Conclusions Cytotoxic capacity of CD8+ T cells is diminished in JSLE due to a numerical deficiency in EM CD8+ T cells, which is linked to mitochondrial defects, dysregulated type I IFN signaling, and increased apoptosis. Future studies are needed to understand the therapeutic implications of these findings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».