CRISPR activation screens map the genomic landscape of cancer glycome remodeling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Many cancer types upregulate expression of sialic acid-containing glycans. These oligosaccharides subsequently engage inhibitory Siglec receptors on immune cells, allowing cancer cells to evade immune surveillance. The genetic mechanisms by which this glycome remodeling occurs remain poorly defined. Understanding the ways that cancer cells change their cell surface glycosylation is critical for identification of biomarkers and targets for glycan-directed immunotherapy. In this study, we performed multiple gain-of-function CRISPR activation (CRISPRa) screens to broadly define genetic pathways that regulate expression of Siglec-binding glycans. We show that Siglec ligand expression is largely controlled through genetic competition between genes that catalyze α2-3 sialylation and GlcNAcylation of galactose residues. Perturbation of enzyme expression at this key biosynthetic node provides multiple “paths” by which cancers can acquire elevated expression of Siglec ligands. We further show that cancer glycome remodeling is aided by overexpression of novel “professional ligands” that facilitate Siglec-glycan binding. Notably, we also find that expression of the CD24 gene is genetically dispensable for cell-surface binding of the inhibitory receptor Siglec-10. Finally, by integrating our functional genetic model with clinical tumor genomic data, we identify the sulfotransferase enzyme GAL3ST4 as a potential novel driver of immune evasion in glioma cells. Taken together, this study provides a first-in-class genomic atlas to aid understanding of cancer-associated glycosylation and identifies immediately actionable targets for cancer immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».