Mechanism of activation of an ancestral TEC kinase by PIP <sub>3</sub>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The TEC kinases are a family of five paralogous mammalian genes that play crucial roles in cell growth, proliferation and differentiation, particularly in immune cells. The recruitment and activation of the TEC kinases depend on the generation of the lipid second messenger, PIP 3 , in the plasma membrane. However, the mechanisms by which PIP 3 activates the TEC kinases are not well understood. We have elucidated the autoinhibited conformation of an ancestral TEC kinase from the choanoflagellate Monosiga brevicollis. We demonstrate that PIP 3 relieves autoinhibition of MbTEC by displacing its PH domain from an evolutionarily conserved inhibitory interaction with its kinase domain. We also show that a conserved polyproline motif within MbTEC promotes its activation in a kinase-intrinsic mechanism. Finally, we show that the PH domain is sufficient to restore autoinhibition in a constitutively active mutant of MbTEC. Our findings reveal that PIP 3 is necessary and sufficient for both MbTEC activation and inactivation. Significance Statement The Tec family of protein kinases plays an essential role in cell signaling, particularly in the proliferation and differentiation of immune cells. Consequently, their dysregulation is causative of inherited immunodeficiency, while the Tec kinases are also therapeutic targets in the control of hematological malignancies. We have elucidated a conserved mechanism by which the Tec kinases are activated by the lipid second messenger PIP 3 . PIP 3 is necessary and sufficient for Tec activation, while its turnover is sufficient for Tec inactivation. Our work identifies PIP3 as the ultimate gatekeeper of Tec activity in cells, with implications for the rationalization and treatment of human disease.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».