Whole-genome sequencing of biliary tract cancer: Uncovering the genomic origins of evolutionary trajectories.
Notice bibliographique
Résumé
4116 Background: Biliary tract cancers (BTC) are rare, highly aggressive malignancies with limited treatment options, leading to consistently poor outcomes. An improved understanding of BTC tumor evolution could inform enhanced screening strategies, identify useful prognostic markers, and discover novel therapeutic targets. Methods: We performed whole genome and transcriptome sequencing (WGTS) at high depth ( > 80X) on a prospective cohort of BTC tumors. After detecting mutations and mutational signatures, we developed two novel methods for driver identification and evolutionary reconstruction. First, we created new oncogene and tumor suppressor-specific models that integrate copy number profiles, structural variant breakends, and expression changes to distinguish structural drivers from neutral chromosomal rearrangements. Second, we applied population genetics techniques to fit demographic models to tumor allele frequencies across 20 paired primary and metastatic samples. Results: We analyzed 130 tumor samples from 110 patients, representing the largest BTC whole-genome cohort to date. We identified hypermutated tumors (50-150 mutations/mb) with distinct etiologies, including mismatch repair deficiency, platinum exposure, tobacco use, and aristolochic acid-related damage, the latter of which was associated with response to immunotherapy. Ourintegrated-driver approach identified an association between selection on RAD23A and an increased structural variant load, resulting in a tandem-duplicator-like mutational phenotype. This also revealed an underappreciated impact of SMAD4 in BTC, which is inactivated through multiple mutation types in 12%. Notably, BAP1 mutations occurred in 24% of cases, including 4% that were inactivated through deletion of the BAP1 promoter that lowered transcript expression, a previously undescribed mechanism. By pairing clinical data to the genomics, we observed a co-occurrence of BAP1 mutations and FGFR2 fusions in small-duct, mass-forming intrahepatic cholangiocarcinomas. These mutations were mutually exclusive with TP53 mutations, which were enriched in patients with primary sclerosing cholangitis. Finally, our novel method for subclonal population reconstruction on paired samples illuminated recent tumor evolutionary dynamics and identified an ARID1B fusion with a potential role in metastasis. Conclusions: This study uncovered novel genomic mechanisms underlying the evolutionary origins of BTC beyond those previously identified with exome and panel sequencing, highlighting the value of WGTS. These results highlight the complex genomic heterogeneity of BTC, with potential implications for precision therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».