Biological determinants of immune exclusion in non-small cell lung cancer: An analysis of the precision medicine BIP study.
Notice bibliographique
Résumé
2636 Background: Immune exclusion has been associated with resistance to immunotherapy in NSCLC. However, its biological determinants remain largely unknown. Instead of relying on preclinical models, high-throughput profiling of patient samples using spatial transcriptomics (ST) and multiplex immunofluorescence (m-IF) offers a powerful approach to dissect immune profiles and uncover key drivers of immune response and resistance. Methods: Tumor samples collected from NSCLC patients enrolled in the BIP precision medicine study (NCT02534649) prior to initiation of ICI therapy and divided into Discovery and Validation cohorts (n = 148 and 117, respectively). Response to treatment was assessed as per RECIST criteria. Multiplex immunohistochemistry (mIHC) with CD8 and panCK markers was used to classify tumors as desert, excluded or inflamed through pathologist assessment (PA) and image analysis ST using the NanoString GeoMx Whole Transcriptome Atlas compared gene expression profiles between inflamed and excluded tumors Spatially resolved T-cell receptor (TCR) profiling assessed clonal diversity and repertoire to evaluate T-cell functionality. m-IF was used for proteomic validation. Results: In both the training and validation cohorts, excluded tumors demonstrated lower objective response rates (ORR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) compared to inflamed tumors (Table 1), independent of PD-L1 expression in multivariate analysis. ST identified marked overexpression of HLA-A/B (MHC class I) and CD74 (involved in MHC class II processing) in inflamed tumors versus excluded tumors, underscoring their crucial roles in antigen presentation. These results were validated by m-IF. Spatially resolved TCR profiling demonstrated higher Gini coefficients and lower Shannon entropy in excluded tumors, indicating a more oligoclonal TCR repertoire dominated by fewer T-cell clones. These findings suggest impaired antigen recognition and restricted T-cell diversity in excluded tumors. Conclusions: Our classification approach using mIHC and IA offers a practical, and clinically actionable biomarker for predicting response to ICI therapy. Immune exclusion, prevalent in NSCLC, is associated with resistance to ICI and characterized by reduced expression of key antigen presentation molecules such as HLA-A/B and CD74 and a restricted TCR repertoire highlighting the need for novel strategies to overcome this immune barrier. Phenotype Objective Response Rate (ORR) PFS (Median, Months) Discovery Inflamed(n=32) 58% 12.8 (95% CI: 6.16-NA) Excluded(n=65) 38.7% 4.1 (95% CI: 2.4-10.3) Desert(n=51) 20% 2.8 (95% CI: 1.9-6.9) Validation Inflamed (n=40) 57.5% 11.3 (95% CI: 4.6-NA) Excluded(n=30) 43.3% 6.1 (95% CI: 3.4-14.9) Desert(n=47) 31.9% 4.4 (95% CI: 2.3-7.2)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».