Validation of an optimized tissue-agnostic genome-wide methylome enrichment assay to predict clinical outcomes in patients treated with pembrolizumab.
Notice bibliographique
Résumé
2545 Background: Recent work from the INSPIRE study (PMID38393391) suggests that kinetics of cell-free DNA (cfDNA) methylation profiles reflect immunotherapy treatment response in solid tumors. Here we provide validation data of a tissue-agnostic, genome-wide methylation enrichment assay based on cell free methylated DNA immunoprecipitation and high throughput sequencing (cfMeDIP-seq) designed for clinical use, to determine response to immunotherapy. Methods: This study utilizes samples and clinical data from the INSPIRE study, a single-institution investigator-initiated phase II study of pembrolizumab in multiple solid tumors given every 3 weeks (NCT02644369). A prior published analysis of cfMeDIP used TCGA to develop a classifier and demonstrated an association of response to immunotherapy. In contrast, in this analysis, a novel quantitative and highly specific measurement of ctDNA was estimated using a generative machine learning model trained on differentially methylated regions identified from a large cfMeDIP methylome atlas from individuals with and without cancer. In a blinded validation analysis, Firth’s logistic regressions were used to test differences in objective response (ORR) and clinical benefit rate (CBR) defined as complete or partial response or stable disease > / = 6 cycles between patients with a decrease in ctDNA from baseline to cycle 3 of treatment, and those with an increase in ctDNA. Sensitivity for no objective response, specificity for objective response, and positive and negative predictive values (PPV and NPV) were summarized. Cox regressions and log-rank tests were used to evaluate differences in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) between the two groups. Results: The analysis included 64 unique patients with a median follow up of 18.43 months (a total of 128 samples), including head & neck (n = 9), triple negative breast (n = 10), ovarian (n = 11), melanoma (n = 7), and other mixed solid tumor types (n = 27). A decrease in ctDNA was associated with significantly better objective response than an increase [odds ratio (OR) 33.89 (4.07, 44426.47), p = 0.0001], 58% sensitivity, 100% specificity, 100% PPV and 35% NPV. Significantly better CBR [OR 10.17 (2.74, 55.74), p = 0.0002] was also observed. A decrease in ctDNA was associated with significantly better PFS [hazard ratios (HR) 0.28 (0.15, 0.49) p < 0.0001] and OS [HR 0.42 (0.24, 0.76) p < 0.003]. Conclusions: A clinical tissue-agnostic, genome-wide methylome enrichment approach using cfMeDIP-seq accurately predicts clinical outcomes in patients treated with pembrolizumab in multiple advanced solid tumors. This test provides relative quantification of methylated ctDNA to predict response to immmunotherapy and does not require tumor tissue. This analysis highlights potential generalizability across tumor types in response monitoring. Clinical trial information: NCT02644369 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».