Growth recovery in patients with <i>BRAF</i> altered pediatric low-grade gliomas (LGG) after discontinuation of tovorafenib.
Notice bibliographique
Résumé
10029 Background: Tovorafenib is a selective, CNS-penetrant, type II RAF inhibitor that targets BRAF and CRAF. Based on preclinical data, CRAF plays an essential role in chondrocyte maturation, a required step in linear bone growth. Children treated with tovorafenib in early phase studies demonstrate a reversible decrease in growth velocity consistent with CRAF inhibition with no signs of premature closure of growth plates or adverse effects on bone such as fractures or treatment emergent osteopenia. Here we report a combined analysis of off-treatment growth recovery in patients treated with tovorafenib in 3 clinical studies. Methods: Patients aged < 18 years with BRAF altered relapsed/refractory LGG treated with tovorafenib in the Phase 1 PNOC014 study (NCT03429803), Phase 2 FIREFLY-1 study (NCT04775485), or Expanded Access Program (EAP) for patients (NCT05760586) were included. Relevant medical history, neuroendocrine medications, growth parameters, and tovorafenib dosing were collected. Pre- and post-treatment annualized growth velocity (AGV) was calculated for all patients with growth data available ≥90 days post-discontinuation of tovorafenib. Results: As of 17-Jan-2025,38 / 167 (23%) patients were evaluable for growth recovery. Among these evaluable patients, median age at start of treatment was 9.5 yrs (range 3.5 -16.5). Eighteen (47%) patients had a tumor associated endocrinopathy or comorbidity that may affect growth including growth hormone deficiency (8), thyroid disease (8), precocious puberty (6) and panhypopituitarism (4) at baseline. Four (11%) were receiving a gonadotropin-releasing hormone analogue for precocious puberty and 2 (5%) were receiving growth hormone replacement concurrent with tovorafenib. Median baseline height Z-score was -0.13 (range -2.57, 2.64) with 4 patients having Z-score > 2 or < -2. Median on-treatment AGV was 1.7 cm/yr [n = 36, interquartile range (IQR) 0.4 - 2.2] at 12 mo and 2.3 cm/yr (n = 25, IQR 0 - 3.3) at 24 mo. Median age at end of treatment was 11 yrs (range 4.4 - 17.5), and median off-treatment follow up was 10.3 mo (range 3.2 - 37.2). Median off-treatment AGV was 4.3 cm/yr (n = 38; IQR 1.8 - 7.6) at 3 mo, 10.2 cm/yr (n = 26, IQR 2.3 - 13.8) at 6 mo and 7.7cm/yr (n = 5, IQR 4.1 - 13.9) at 12 mo. Thirty-four (89%) patients had recovery of AGV, and 28 (74%) had an increase in Z-score towards baseline indicating catch-up growth. Patients with slow AGV recovery tended to be > 15 years, younger females with precocious puberty/Tanner stage 4, or have only 3 months of off-treatment follow up. Conclusions: Decreases in growth velocity were common during tovorafenib treatment. Majority of patients to date demonstrate AGV recovery as early as 3 months with signs of catchup within 6-12 months after stopping tovorafenib. Preliminary findings indicate tumor-associated precocious puberty/Tanner stage 4 in females may be a risk factor for slow AGV recovery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».