MK-1084 for KRAS G12C-mutated (mut) metastatic non–small-cell lung cancer (mNSCLC): Results from KANDLELIT-001.
Notice bibliographique
Résumé
8605 Background: MK-1084 is an oral, next-generation, selective KRAS G12C-GDP covalent inhibitor. The phase 1 KANDLELIT-001 study (NCT05067283) showed manageable safety and antitumor activity for MK-1084 monotherapy in KRAS G12C-mut solid tumors and MK-1084 + pembrolizumab (pembro) in KRAS G12C-mut mNSCLC. We report additional NSCLC and preliminary ctDNA data from this study. Methods: Pts had confirmed KRAS G12C-mut, RECIST-measurable disease and ECOG PS 0-1. Pts with any advanced solid tumor and ≥1 prior systemic therapy received MK-1084 monotherapy 25-800 mg/d in arms 1 and 3. Pts with previously untreated mNSCLC and PD-L1 TPS ≥1% received MK-1084 25-400 mg/d + pembro 200 mg Q3W in arm 2 dose escalation and expansion cohorts. Pts with previously untreated nonsquamous mNSCLC received MK-1084 50-200 mg/d + pembro 200 mg, carboplatin, and pemetrexed Q3W in arm 4. Dose-limiting toxicities (DLTs), AEs, and AEs leading to discontinuation were the primary endpoints; ORR, DCR, and PFS per RECIST v1.1 by investigator review were secondary. KRAS G12C variant allele fraction (VAF) and maximum somatic allele frequency (MSAF) in ctDNA were assessed in serial blood samples collected from 23 pts in arm 1 using the Guardant Health OMNI panel. Results: There were 99 pts in arms 1+3 (21 with NSCLC), 34 in arm 2 escalation cohorts, 26 in arm 2 expansion cohorts, and 24 in arm 4 as of the 12 Aug 2024 data cutoff. Median study follow-up was 14.8 mo, 16.2 mo, 2.5 mo, and 4.1 mo, respectively. DLTs occurred in 1 pt in arm 2 (gr 3 ALT and AST increase) and 1 pt in arm 4 (gr 3 diarrhea). Drug-related AEs occurred in 62% of pts in arms 1+3, 88% of pts in arm 2, and 96% of pts in arm 4, were gr ≥3 in 9%, 33%, and 58%, and led to discontinuation of any drug in 1%, 20%, and 17%. There was 1 drug-related death (myelosuppression and platelet count decrease in arm 2). Rates of drug-related ALT increase (any/gr ≥3) were 16%/3% in arm 1, 33%/10% in arm 2, and 33%/4% in arm 4. Rates of drug-related AST increase (any/gr ≥3) were 17%/3%, 30%/8%, and 25%/4%. Efficacy is shown in the Table. Median KRAS G12C VAF was 14.0% at baseline and 0.9% at week 6; median MSAF was 26.0% and 2.2%, respectively. Conclusions: In pts with KRAS G12C-mut mNSCLC, MK-1084 shows manageable safety and antitumor activity as monotherapy for previously treated disease and in combination with pembro ± chemo as first-line (1L) therapy. The >90% decrease from baseline in KRAS G12C VAF in ctDNA confirms MK-1084 target engagement. The phase 3 KANDLELIT-004 study is evaluating MK-1084 + pembro as 1L therapy for KRAS G12C-mut mNSCLC with PD-L1 TPS ≥50%. Clinical trial information: NCT05067283 . Arm ORR DCR PFS n a % (95% CI) n a % (95% CI) n Med (95% CI), mo 1+3 NSCLC(MK-1084 alone) 21 38 (18-62) 21 76 (53-92) 21 8 (4-NR) 2 escalation(MK-1084 + pembro) 34 74 (56-87) 34 91 (76-98) 34 25 (9-NR) 2 expansion(MK-1084 + pembro) 20 40 (19-64) 20 80 (56-94) 26 NR (NR-NR) 4(MK-1084 + pembro + chemo) 22 41 (21-64) 22 82 (60-95) 24 NR (5-NR) a Pts with ≥1 MK-1084 dose ≥5 wk before data cutoff.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».