GDNF regenerates the missing enteric nervous system of Hirschsprung mice via non-canonical signaling in diverse subtypes of tissue-resident progenitors
Notice bibliographique
Résumé
Hirschsprung disease (HSCR) is a deadly congenital disorder where the enteric nervous system (ENS) is absent from the distal bowel. Current surgical treatment is generally life-saving but is often accompanied by long-term bowel problems and comorbidities. As alternative, we are developing a regenerative therapy based on rectal administration of Glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF). We previously showed that administering GDNF enemas to HSCR mice soon after birth is sufficient to permanently induce a new ENS from tissue-resident neural progenitors. Here, we elucidate the underlying mechanism using single-cell transcriptomics, signal transduction inhibitors and genetic cell lineage tracing tools. We found that the neurogenic effect of GDNF is mediated by NCAM1 (Neural cell adhesion molecule 1), rather than by its canonical signaling receptor RET (Rearranged during transfection). We also unveiled the existence of multiple neuronal differentiation pathways that involve a larger than expected repertoire of tissue-resident neural progenitors, including a surprising one not derived from the usual neural crest. These data support feasibility of GDNF-based therapy in most human patients, even those bearing a RET variant. This work also has far-reaching implications for the choice of ENS progenitor source to use when developing cell transplantation-based therapeutic approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».