CSF proteomics of semorinemab Alzheimer’s disease trials identifies cell-type specific signatures
Notice bibliographique
Résumé
Targeting of tau pathology has long been proposed as a potential therapeutic strategy for Alzheimer's disease (AD). Semorinemab is a humanized IgG4 monoclonal antibody that binds to all known isoforms of full-length tau with high affinity and specificity. Semorinemab's safety and efficacy have been studied in two phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trials: Tauriel (prodromal-to-mild AD; NCT03289143; in which semorinemab failed to demonstrate clinical efficacy) and Lauriet (mild-to-moderate AD; NCT03828747. However, semorinemab was associated with a significant slowing in progression in a co-primary end point of cognition only in Lauriet but not in Tauriel. Proteomic profiling of CSF collected in these trials was performed to gain a better understanding of the effect of semorinemab in light of the different clinical outcomes. CSF was collected from a subset of patients at baseline and after 49 or 73 weeks in Tauriel and baseline and after 49 or 61 weeks in Lauriet. Samples were analysed using single-shot field asymmetric ion mobility spectrometry-data independent acquisition-mass spectrometry (FAIMS-DIA-MS) and analysed with Spectronaut and MS Stats. Proteomics results were integrated with publicly available single-nucleus brain datasets to contextualize cellular expression profiles of differentially expressed proteins. A novel proteomics dataset was generated using more than 250 CSF samples where more than 3500 proteins were detected. Treatment-associated proteomic signatures were defined for each clinical trial as the set of proteins significantly elevated in the treatment arm in the respective trial. Integration of the corresponding gene signatures with brain single-nucleus RNA-sequencing datasets from AD and healthy age-matched controls revealed that the Lauriet signature genes were enriched in microglia, while Tauriel signature genes were more broadly expressed across brain cell types. Furthermore, the Lauriet gene signature was significantly upregulated in microglia from AD patients compared to non-demented controls. The elevation of proteins such as CHI3L1 and GPNMB with treatment suggested an activated glial state. This study demonstrates the utility of CSF clinical proteomics to assess the pharmacodynamic response of semorinemab and contributes to our understanding of how an anti-tau antibody influences disease-relevant pathophysiology in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».